Asociación de la expresión génica y metilación de promotores de los genes reguladores del catabolismo de glucosa con el pronóstico en pacientes obesos con cáncer colorrectal

Abstract

El objetivo de este estudio fue asociar la expresión génica y metilación de promotores de los genes reguladores del catabolismo de glucosa con el pronóstico del CCR en individuos obesos. El estudio realizó un análisis secundario de datos de una población de 301 pacientes con CCR del proyecto TCGA-COADREAD (The Cancer Genome Atlas Colon and Rectum Adenocarcinoma), cuyos datos clínicos, genómicos y epigenómicos estaban disponibles en recursos en línea. Los pacientes se clasificaron por Índice de masa corporal (IMC) de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se utilizó el análisis de regresión lineal múltiple para estimar la relación de la expresión génica y el estado de metilación del promotor con el IMC. Se utilizaron modelos de regresión logística para estimar una correlación entre la expresión génica y el estado de metilación del promotor con la respuesta al tratamiento primario contra el cáncer. Se utilizaron diagramas de Kaplan Meier (K-M) para determinar la asociación entre la metilación del promotor génico y la sobrevida global (SG). El IMC medio fue de 25.2 kg/m2 (± 3.8) y la prevalencia de obesidad fue del 29% en la cohorte TCGA-COADREAD. La subexpresión de los genes ACO2, PGAM1 y TPI1, y la sobreexpresión de GCK se encontraron asociados con un IMC alto. Además, la hipermetilación de los promotores ACO2 (OR: 3.62e-57, CI 3.2e-112 – 0.04) y PGAM1 (OR: 1.75e-22, IC 0.04 – 3.8) disminuyó la probabilidad de remisión completa en pacientes con CCR. Los genes HKDC1 y OGDHL resultaron metilados diferencialmente entre pacientes con CCR obesos y no obesos, pero su expresión no se asoció con la SG (p>0,05). Los cambios de expresión y metilación del promotor en un grupo de genes reguladores de catabolismo de glucosa, influenciados por la obesidad, se asocian y tienen posibles repercusiones con la sobrevida global y la remisión de la enfermedad en pacientes con CCR. Futuras investigaciones deberán validar los hallazgos de la presente tesis y determinar si el grupo de genes propuestos son candidatos a marcadores pronósticos del CCR.

The aim of this research was to associate the gene expression and methylation of promoters of glucose catabolism regulatory genes with the prognosis of CRC in obese individuals. The study population was composed by 301 CRC patients of the TCGA-COADREAD (The Cancer Genome Atlas Colon and Rectum Adenocarcinoma) project whose clinical, genomic, and epigenomic data were available in online resources. Patients were classified by body mass index (BMI) according to the WHO guidelines. Multiple linear regression was used to estimate the relationship between gene expression and promoter methylation status with BMI. Logistic regression models were used to estimate a correlation between gene expression and promoter methylation status with response to primary anticancer treatment. Kaplan Meier (K-M) plots were used to determine the association between the gene promoter methylation and overall survival (OS). Mean BMI was 25.2 kg/m2 (± 3.8) and, the prevalence of obesity was 29% in the TCGA-COADREAD cohort. Under-expression of ACO2, PGAM1, and TPI1 genes, and over-expression of GCK were found with an increase in BMI. Also, hypermethylation of the ACO2 (OR: 3.62e-57, CI 3.2e-112 – 0.04) and PGAM1 (OR: 1.75e-22, CI 0.04 – 3.8) promoters decreases the probability of complete remission in CRC patients. Only two genes (HKDC1 and OGDHL) resulted differentially methylated between obese and non-obese CRC patients, but their expression was not associated with OS (p>0.05). Changes in promoter expression and methylation in a group of obesity-influenced glucose catabolism regulatory genes are associated with and have potential impact repercussions overall survival and disease remission in patients with CRC. Future research should validate the findings of this thesis and determine whether the proposed group of genes are candidates for prognostic markers of CRC.