Modelamiento bioinformático del acoplamiento entre la enzima pirazinamidasa y complejos metálicos de pirazinamida, en el contexto de la tuberculosis resistente a pirazinamida

Abstract

La tuberculosis fármaco-resistente es un problema en el Perú, al ser uno de los países con mayor carga de la enfermedad según la OMS. Cerca del 50\% de cepas multidrogo-resistentes son resistentes a pirazinamida (PZA), fármaco de primera línea cuya importancia radica en su acción frente a bacilos latentes y en la reducción de los tiempos de tratamiento. La PZA es una prodroga que se convierte a su forma activa de ácido pirazinoico por acción de la enzima bacteriana pirazinamidasa (PZasa). Para evaluar posibles candidatos a drogas frente a la TB, se determinaron y evaluaron con docking molecular los acoplamientos de complejos metálicos de PZA frente a la PZasa de cepa susceptible y de resistente a PZA (D49N, H51R, H57R, H71Y y V139A). Además de observaron la estabilidad estructural mediante dinámica molecular. Nuestros resultados muestran que complejos monodentados son los que mejor se acoplan a las apo-enzimas. Además, se muestra gran estabilidad durante los tiempos de corrida en dinámica molecular, excepto en la D49N. Estos resultados podrían aportar en el desarrollo de metalofármacos mediante técnicas bioinformáticas.

Drug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a problem in Peru, because it is one of the countries with the highest burden of the disease according to the WHO. About 50\% of multidrug-resistant strains are resistant to pyrazinamide (PZA), a first-line drug whose importance lies in its activity against latent bacilli and in the reduction of treatment times. PZA is a prodrug that is converted to its active form of pyrazinoic acid by the bacterial enzyme pyrazinamidase (PZase). In order to evaluate possible drug candidates against TB, the couplings of PZA metal complexes against the PZase of PZA-susceptible and resistant strains (D49N, H51R, H57R, H71Y and V139A) will be determined and evaluated with molecular docking. In addition to observing the structural stability through molecular dynamics. Our results show that monodentate complexes are the ones that best couple to apo-enzymes. In addition, great stability is shown during molecular dynamics run times, except in D49N. These results could contribute to the development of metallopharmaceuticals using bioinformatic techniques.