Impacto de las alteraciones genéticas en factores de neuroseñalización presentes en cáncer pediátrico: una aproximación bioinformática

Abstract

El sistema nervioso (SN) está involucrado en los procesos fisiológicos como el desarrollo, el crecimiento, la reparación de los tejidos y el mantenimiento de la homeostasis de los órganos periféricos a través de los circuitos neuronales. La regulación neural también se ha asociado con el desarrollo del cáncer y la metástasis. La evidencia sugiere que el SN tiene un rol importante en la regulación del crecimiento y el desarrollo de las neoplasias malignas, tanto sólidas como hematopoyéticas. La neuroseñalización ocurre por acción de los factores neurotróficos (NTFs), moléculas de guía de axones (AGMs) y receptores de neurotransmisores (NRs). En cáncer adulto hay desregulación de dichos factores, tanto en las células cancerosas como en los nervios que rodean el tumor. Por ejemplo, se ha encontrado que la sobreexpresión de uno de los NTFs, conocido como factor de crecimiento nervioso (NGF) dentro del epitelio gástrico, promueve la carcinogénesis. Además, las AGMs parecen regular la angiogénesis del cáncer de páncreas y se ha sugerido un papel de los NRs en la progresión del cáncer de hígado. La investigación en esta línea se ha concentrado en cáncer adulto, mas no en cáncer pediátrico (CP). En este sentido, es relevante investigar el estatus de mutación de las moléculas de neuroseñalización en CP, ya que dichas moléculas podrían cumplir un rol similar que en cáncer adulto en la progresión del CP. Existen estudios que han demostrado que la regulación de SN en tumores pediátricos sólidos y hematopoyéticos también es posible. Por ejemplo, en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) se encontró que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) podría ser un biomarcador en este tipo de cáncer. También, se detectaron mutaciones genéticas en las AGMs en neuroblastoma infantil. En este estudio exploratorio in silico se describirá el impacto de mutaciones puntuales, presentes en CP, encontradas en NTFs, AGMs y NRs, sobre la estructura, función y networking de estas proteínas. También, se analizarán los niveles de expresión de los genes de interés, obtenidos en experimentos de transcriptómica en CP. El conocimiento generado podría ser útil para reconocer marcadores diagnósticos y nuevas dianas terapéuticas del CP.

The nervous system (NS) is involved in physiological processes such as development, growth, tissue repair, and maintenance of peripheral organ homeostasis through neural circuits. Neural regulation has also been associated with cancer development and metastasis. Evidence suggests that the SN plays an important role in regulating the growth and development of malignant neoplasms, both solid and hematopoietic. Neurosignaling occurs through the action of neurotrophic factors (NTFs), axon guidance molecules (AGMs), and neurotransmitter receptors (NRs). In adult cancer there is deregulation of these factors, both in cancer cells and in the nerves surrounding the tumor. For example, overexpression of one of the NTFs, known as nerve growth factor (NGF), within the gastric epithelium has been found to promote carcinogenesis. In addition, AGMs appear to regulate pancreatic cancer angiogenesis and a role for NRs in liver cancer progression has been suggested. Research in this line has focused on adult cancer, but not on pediatric cancer (PC). In this sense, it is relevant to investigate the mutation status of neurosignaling molecules in PC, since these molecules could play a similar role as in adult cancer in the progression of PC. There are studies that have shown that the regulation of SN in pediatric solid and hematopoietic tumors is also possible. For example, in acute lymphoblastic leukemia (ALL), it was found that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) could be a biomarker in this type of cancer. Also, genetic mutations in AGMs were detected in childhood neuroblastoma. In this exploratory in silico study, the impact of point mutations, present in CP, found in NTFs, AGMs and NRs, on the structure, function and networking of these proteins will be described. Also, the expression levels of the genes of interest, obtained in transcriptomics experiments in PC, will be analyzed. The knowledge generated could be useful to recognize diagnostic markers and new therapeutic targets for PC.