Efecto de la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos por una nueva macamida sintética MACOMCH-01 en el comportamiento tipo depresivo a través de la modulación de la señalización dopaminérgica mesolímbica de ratones BALB/c

Abstract

MACOMCH-01 es una macamida semisintética que ha demostrado, in-vitro, actividad inhibitoria de amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), enzima encargada del metabolismo de endocannabinoides. Este hecho sugiere un potencial efecto antidepresivo. Sin embargo, a la fecha no se han reportado estudios que comprueben este potencial en modelos preclínicos. El presente estudio evaluó el efecto de la administración de MACOMCH-01 a tres dosis diferentes en el comportamiento tipo depresivo de ratones BALB/c. Asimismo, se determinó el efecto en la expresión de genes relacionados a la neurotransmisión endocannabionide (Napepld, Faah, Cnr1 y Cnr2) y dopaminérgica (Drd1 y Drd2) en el núcleo accumbens. Se emplearon 97 ratones BALB/c machos de 2 meses de edad y se aplicó el modelo de estrés agudo de nado forzado. El comportamiento tipo depresivo fue evaluado mediante la misma prueba de nado forzado, mientras que los efectos secundarios ansiogénico y locomotor fueron evaluados mediante la prueba de caja clara-oscura y de campo abierto, respectivamente. Para el análisis de nivel de expresión génica se realizaron midrodisecciones del núcleo accumbens (core) y se realizó la cuantificación relativa de RNA mediante RT-qPCR. Se observó que la dosis de 10 mg/kg i.p. de MACOMCH-01 redujo el comportamiento tipo depresivo en ratones BALB/c machos expuestos a estrés agudo. Asimismo, MACOMCH-01 incrementó la expresión de Faah y Cnr1 en núcleo accumbens, mientras que Drd1 y Drd2 no demostraron cambios significarivos en el nivel de expresión.

MACOMCH-01 is a semi-synthetic macamide that has shown in-vitro inhibitory activity of fatty acid amide hydrolase (FAAH), an enzyme responsible for the metabolism of endocannabinoids. This fact suggests a potential antidepressant effect. However, to date no studies have been reported to verify this potential in preclinical models. The present study evaluated the effect of MACOMCH-01 administration at three different doses on depressive-like behavior in BALB/c mice. Likewise, the effect on endocannabinoid (Napepld, Faah, Cnr1 and Cnr2) and dopaminergic (Drd1 and Drd2) neurotransmission-related gene expression in the nucleus accumbens was also be determined. For this purpose, 97 male BALB/c mice, 2 months old were used. The forced swimming acute stress model was applied. Depressive-like behavior was evaluated using the same forced swimming test, while the anxiogenic and locomotor seconday effect were evaluated using the light-dark box and open field tests, respectively. For the analysis of the level of gene expression, midrodissections of the nucleus accumbens (core) and RNA relative quantification by RT-qPCR were performed. The dose of 10 mg/kg i.p. MACOMCH-01 reduced the depressive phenotype in male BALB/c mice exposed to acute stress. Likewise, MACOMCH-01 increased the expression of Faah and Cnr1 in the nucleus accumbens, while Drd1 and Drd2 did not show significant changes in the expression level.