Publicación: Evaluación de la respuesta inmune a sífilis, y factores asociados a su incidencia en poblaciones clave usuarios de clínicas de ITS del Perú: factores asociados a sífilis en CERITS
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Resumen
La sifilis sigue siendo un problema de salud pública importante a la actualidad. Las secuelas de la sifilis congénita pueden ser fatales, sin embargo, es una epidemia que afecta principalmente a ciertas poblaciones, incluyendo los hombres que tienen sexo con hombres (HSH), y las mujeres trans (MT), quienes según deben ser tamizados frecuentemente; sin embargo, las pruebas de diagnóstico actuales se basan en la detección de anticuerpos, los cuales no pueden ser detectados con facilidad en ciertas fases de la infección, o no permiten una identificación total de los casos en los sujetos evaluados. Dada la necesidad de nuevas tecnologías para la detección y monitoreo de la sífilis que faciliten un diagnóstico temprano y correcto, principalmente en las poblaciones que concentran la mayor cantidad de casos, se planteó un estudio con el fin de generar evidencia para el uso de las citoquinas como marcador biológico en pacientes con sífilis, evaluando dos redes de citoquinas que previamente mostraron una buena performance para identificar casos de sifilis activa en los diferentes estadios de la enfermedad. Asi mismo, dado que se requiere información de la dinámica de las infecciones de transmisión sexual en el marco de nuevas estrategias de prevención para el VIH dirigidas a poblaciones clave de Perú como son los HSH y MT, se evaluó la asociación de la adherencia a la profilaxis pre-exposición (PrEP) con la incidencia de sífilis, para generar evidencia que sirvan en la implementación de nuevos programas de salud pública. Las preguntas de investigación que desarrollamos fueron: 1) ¿Cuál la asociación entre el estadio de sífilis y la concentración de dos redes de citoquinas (Eotaxina-Rantes-Leptina y IL1ra-Trail-CD40L) al momento del diagnóstico y tratamiento, y a los siete días post-tratamiento en suero de pacientes diagnosticados con sífilis que se atienden en clínicas de ITS?; 2) ¿Cuál es la asociación entre la adherencia a PrEP y la incidencia de Sífilis en hombres que tienen sexo con hombres y mujeres transgénero usuarios de clínicas de ITS, enrolados en el estudio de implementación ImPrEP? Se realizaron dos proyectos: un primer estudio pre-post, anidado en un estudio de cohorte de pacientes con sifilis, en el cual se incluyó una visita a los 7 días post-diagnóstico y tratamiento, para realizar una colección adicional de sangre y evaluar la asociación entre los niveles de citoquinas y al estadio de sífilis. En la segunda investigación, desarrollada a partir de los datos colectados en el estudio longitudinal de implementación de Profilaxis pre-exposición (PrEP) para VIH en usuarios HSH y MT de centros de salud del Ministerio de Salud (MINSA) en diferentes ciudades de Perú, se evaluó la asociación entre la adherencia a PrEP (MPR, razón de posesión de medicamento [Medication Posession Ratio] y la incidencia de sífilis. Además se evaluó la incidencia de sifilis y los factores asociados, antes y después de la declaratoria de cuarentena por la emergencia sanitaria de COVID-19 (16 de marzo del 2020). En el primer proyecto se incluyeron a 31 participantes con diagnóstico de sífilis. Las medianas de RANTES (10073.3 [RIQ: 7465]) vs 14697.3 [5604.8]) y de IL1RA (28.5 [11.3] vs 23 [6.8]) fueron diferentes a los 7 días post-tratamiento comparado con la mediana del basal (valor p<0.05). Sin embargo, los niveles de las citoquinas estudiadas no estuvieron asociados el estadio de sífilis; Además, encontramos que existe asociación entre el status de VIH y la variación de los niveles de Eotaxina, IL1RA y CD40L a los 7 días comparado con la medición basal (valor p<0.05). En el segundo estudio se tienen datos de 2292 sujetos que se enrolaron en el estudio ImPrEP y estuvieron entre mayo del 2018 y junio del 2021; encontramos que la incidencia de sífilis fue mayor entre los adherentes a PrEP (MPR≥0.6) (razón de tasas de incidencia, (RTI): 1.48 [IC 95%: 1.09 – 2.00]; La incidencia de sífilis fue mayor entre los que reportaron sexo anal sin protección (: 1.53 [1.11 - 2.11]) y en mujeres transgénero (1.66 [1.09 - 2.53]).; En el análisis pre-post confinamiento (antes y después del 16/03/2020), en el periodo pre-confinamiento la incidencia de sífilis fue mayor entre los adherentes a PrEP (1.50 [1.01-2.23] y en los que reportaron sexo anal sin preservativo (2.35 [1.43-3.86]. El diagnóstico de sífilis al enrolamiento fue el único factor asociado a la incidencia de sífilis en el periodo post-confinamiento (2.70 [1.67-4.36]). La incidencia de sífilis en toda la cohorte fue de 9.07 (IC95%: 7.91-10.40) por cada 100 personas-año (p.a.); La incidencia de sífilis en los individuos adherentes a PrEP fue 9.97 (IC95%: 8.42 - 11.71) y la incidencia de sífilis en población trans fue 14.72 (10.47 - 20.12) por cada 100 p.a. No encontramos asociación entre el estadio de sífilis y los valores de citoquinas; dos citoquinas (RANTES e IL1RA) presentaron variaciones en sus concentraciones a los 7 días comparados con el basal, y encontramos que el status de VIH está asociado a la variación de los niveles de tres citoquinas (Eotaxina, IL1RA y SCD40L). Este resultado sugiere que existe un potencial uso de las citoquinas como marcadores inmunológicos de progresión de enfermedad o para diagnóstico de infección activa, sin embargo se requieren de mediciones con intervalos más prolongados entre medición que permitan identificar los cambios en el sistema inmune durante la respuesta sífilis. Además, en usuarios de PrEP, la incidencia de sífilis fue mayor entre los adherentes a PrEP, en personas que reportaron sexo sin protección y en las mujeres transgénero, por lo que se requieren estrategias específicas que acompañen esta implementación para las poblaciones objetivo y se pueda reducir el impacto de las ITS, especialmente entre los grupos más vulnerables.
Resumen
Syphilis remains a major public health problem today. The sequelae of congenital syphilis can be fatal, yet it is an epidemic that primarily affects certain populations, including men who have sex with men (MSM), and transgender women (TW), who should be screened frequently; however, current diagnostic tests are based on antibody detection, which cannot be easily detected at certain stages of infection, or do not allow full identification of cases in tested subjects. Given the need for new technologies for the detection and monitoring of syphilis that facilitate an early and correct diagnosis, mainly in populations that concentrate the largest number of cases, we proposed a study in order to generate evidence for the use of cytokines as a biomarker in patients with syphilis, we measured two cytokine networks, that showed good performance in identifying cases of active syphilis previously, at different stages of the disease. Likewise, given the importance of studying the dynamics of syphilis in the framework of new HIV prevention strategies, for key populations in Peru such as MSM and MT, we evaluated the association of adherence to pre-exposure prophylaxis (PrEP) with the incidence of syphilis to generate evidence that could be used in the implementation of new public health programs Our research questions were: 1) what is the relationship between syphilis stage and the concentration of two cytokine networks (Eotaxin-Rantes-Leptin and IL1ra-Trail-CD40L) at the time of diagnosis and treatment, and at seven days post-treatment in serum of syphilis patients attending STI clinics? 2) What is the relationship between adherence to PrEP and syphilis incidence in men who have sex with men and transgender women enrolled in the ImPrEP implementation study? Two projects were conducted: a first pre-post study, nested in a cohort study of patients with syphilis, which included a visit at 7 days post- treatment, to perform an additional blood collection and evaluate the association between cytokine levels and syphilis stage. In the second study, based on data collected in the longitudinal study of the implementation of pre-exposure prophylaxis (PrEP) for HIV in MSM and TW users of Ministry of Health (MINSA) STI clinics in different cities of Peru, we evaluated the association between adherence to PrEP (MPR, Medication Posession Ratio) and the incidence of syphilis. In addition, the incidence of syphilis and associated factors were assessed before and after the declaration of quarantine due to the COVID-19 health emergency. In the first project, 31 syphilis cases were included. The median of RANTES (10073.3 [IQR: 7465]) vs 14697.3 [5604.8]) and IL1RA (28.5 [11.3] vs 23 [6.8]) were different at 7 days post-treatment compared to the median at baseline (p-value<0.05). However, the levels of the cytokines studied were not associated with syphilis stage; furthermore, we found that there was an association between HIV status and the variation of Eotaxin, IL1RA and SCD40L levels at 7 days compared to baseline (p-value<0.05). In the second study we included data from 2292 subjects who were enrolled in the ImPrEP and followed May 2018 and June 2021; we found that syphilis incidence were higher among PrEP adherent participants (MPR≥0.6) (Incidence Rate Ratio, (IRR): 1.48 [95% CI: 1.09 - 2.00]; among those reporting condomless anal sex (1.53 [1.11 - 2.11]) and among transgender woman (1.66 [1.09 - 2.53]); In the pre-post confinement analysis (before and after 16/03/2020), in the pre-confinement period syphilis incidence was higher among PrEP adherent participants (1.50 [1.01-2.23] and among those reporting condomless anal sex (2.35 [1.43-3.86]. Syphilis diagnosis at enrollment was the only factor associated with syphilis incidence in the post-confinement period (2.70 [1.67-4.36]). The incidence of syphilis in the entire cohort was 9.07 (95%CI: 7.91-10.40) per 100 person-years (p.a.); syphilis incidence in PrEP-adherent individuals was 9.97 (8.42 - 11.71) and the incidence of syphilis among transgender women was 14.72 (10.47 - 20.12) per 100 p.a. We found no association between syphilis stage and cytokine values; two cytokines (RANTES and IL1RA) presented variations in their concentrations at 7 days compared to baseline, and we found that HIV status is associated with variation in the levels of three cytokines (Eotaxin, IL1RA and SCD40L). This result suggests that there is a potential use of cytokines as immunological markers of disease progression or for diagnosis of active infection, however, measurements with longer intervals between measurements are required to identify changes in the immune system during the syphilis response. In addition, in PrEP users, the incidence of syphilis is higher among PrEP adherent users, among those reporting condomless sex and among transgender woman; specific strategies are required to accompany this implementation for the target populations and to reduce the impact of STIs, especially among the most vulnerable groups.