Análisis comparativo de la distribución de mutaciones en genes blanco asociado a la resistencia a drogas antituberculosas de segunda línea

Abstract

La resistencia a drogas de segunda línea en Mycobacterium tuberculosis es causada por mutaciones en proteínas que participan en el mecanismo de acción y resistencia a dichas drogas. Este grupo involucra a los inyectables de segunda línea y las fluoroquinolonas principalmente. A fin de conocer si la distribución de mutaciones asociadas a resistencia a drogas de segunda línea en Perú sigue un patrón similar a aquella reportada a nivel global, se comparó la distribución de mutaciones asociadas a resistencia encontradas en Perú con aquella reportada en el resto del mundo. Se utilizó bases de datos especializadas para recopilar mutaciones de aislados clínicos resistentes a drogas de segunda línea. Se compararon las distribuciones de mutaciones únicas de Perú y del resto del mundo mediante la prueba de signed-rank y se identificaron las regiones hotspots en la secuencia y estructura tridimensional. Nuestros resultados revelan que, las distribuciones de mutaciones únicas en GyrA, en cepas resistentes a fluoroquinolonas, fueron similares entre Perú y el resto del mundo y se agruparon en una región hotspot principal que se localiza en el sitio activo y, en menor grado, en otras regiones potencialmente funcionales. Se sugiere que la presión de selección farmacológica de las fluoroquinolonas genera un patrón conservado de mutaciones de GyrA, a nivel global, responsable de la resistencia. Asimismo, una posible presión de selección farmacológica fue encontrada en TlyA y ThyA. Estos hallazgos podrían contribuir con el diagnóstico de resistencia a fármacos de segunda línea en M. tuberculosis, así como para el desarrollo de nuevas drogas antituberculosas.

Resistance to second-line drugs in Mycobacterium tuberculosis is caused by mutations in resistance-associated proteins that participate in the mechanism of action and resistance to these drugs, mainly involving second-line injectables and fluoroquinolones. In order to find out if the distribution of mutations in resistance to second-line drugs in Peru follows a pattern similar to that reported globally, the distribution of resistance-associated mutations found in Perú was compared with that reported in the rest of the world. Specialized databases were used to collect mutations of clinical isolates resistant to second-line drugs. Distribution of unique mutations from Peru and the rest of the world were compared using the signed-rank test and hotspots regions were identified in the sequence and structure of the encoded protein. Our results reveal that the distributions unique mutations in GyrA in fluoroquinolone-resistant strains were similar between Peru and the rest of the world and clustered in a main hotspot region located at the active site and, to a lesser extent, in other functional regions. It is suggested that the pharmacological selection pressure of fluoroquinolones has generated a conserved pattern of GyrA mutations, at a global level, responsible for resistance. In addition, a possible pharmacological selection pressure was found in TlyA and ThyA. These findings could contribute to the diagnosis of resistance to second-line drugs in M. tuberculosis, as well as to the development of new anti-tuberculosis drugs.