Ácidos grasos de cadena corta (AGCC): butirato como vía de comunicación microbiota-cerebro y factor de reestructuración fisiológica durante el neurodesarrollo perinatal en modelo ratón

Abstract

Se ha evidenciado recientemente las implicaciones de la microbiota intestinal (MI) en múltiples procesos fisiológicos del hospedero (ej.: función gastrointestinal, ritmo circadiano, señalización inmune, entre otros).¹ La heterogeneidad y susceptibilidad a factores ambientales de la MI en cada individuo, genera discrepancia sobre la magnitud en la que la MI contribuye a la fisiología del hospedero.¹,² Persiste una serie de aspectos sobre la MI que no son del todo esclarecidos: p.ej.: Etapas específicas en la vida de un individuo donde se establece la MI, y cómo este factor posteriormente altera el desarrollo y/o fisiología cerebral del hospedero.¹,²,³ Actualmente se conocen 4 vías principales de comunicación entre la MI y el cerebro: (1) vías neurales, (2) vías endocrinas, (3) vías inmunológicas, (4) metabolitos bacterianos.² Entre los metabolitos bacterianos se encuentran los ácidos grasos de cadena corta (AGCC)¹,³, siendo 3 los más producidos por la MI: (1) acetato, (2) propionato, (3) butirato (en un ratio de 60:20:20 respectivamente).¹,⁴ Se conoce además, las relaciones de los AGCC con ocurrencias fisiopatológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos de humor, los trastornos del espectro autista, y otros, que sugieren en paralelo, que existiría una relación entre los AGCC y el neurodesarrollo.¹,³ No obstante, sus efectos en procesos del neurodesarrollo como la eliminación de sinapsis excesivas por células microgliales y en qué medida estos pueden ser o no beneficiosos, no son comprendidos en su totalidad.¹,⁴ La presente investigación enfatizará en uno de los AGCC producidos por MI (butirato) y explorará el rol que este presenta en el neurodesarrollo perinatal. Sobre butirato se conoce, en paralelo a sus vías de señalización, su capacidad de inhibir histona deacetilasas (HDACs) y su participación indirecta en la modulación epigenética en la transcripción y expresión proteica (ej.: citoquinas, factores neurotróficos), importantes durante el neurodesarrollo.⁴ Se hipotetiza que la presencia de AGCC (principalmente butirato) sería responsable de los cambios fisiológicos encontrados en el neurodesarrollo perinatal. Se evaluará el efecto del butirato en un modelo de ratonas gestantes a través del silenciamiento de los genes HDAC1/HDAC2, para posteriormente cuantificar niveles de muerte celular y activación de microglía en los neonatos (P3) en condiciones estándar (CC) vs condiciones estériles (GF).

The implications of the gut microbiota (GM) on multiple host physiological processes (e.g., gastrointestinal function, circadian rhythm, immune signaling, among others) have recently been highlighted.¹ The heterogeneity and susceptibility to environmental factors of GM in each individual generates discrepancy about the extent to which GM contributes to host physiology.¹,² There remain a number of aspects of GM that are not fully elucidated: e.g., specific stages in an individual's life where GM is established, and how this factor subsequently alters host brain development and/or physiology.¹,²,³ Currently, 4 main pathways of communication between GM and the brain are known: (1) neural pathways, (2) endocrine pathways, (3) immunological pathways, (4) bacterial metabolites.² Among the bacterial metabolites are short-chain fatty acids (SCFA)¹,³, with 3 being the most produced by GM: (1) acetate, (2) propionate, (3) butyrate (in a ratio of 60:20:20 respectively).¹,⁴ Furthermore, the relationships of SCFA with pathophysiological occurrences such as Parkinson's disease, mood disorders, autism spectrum disorders, and others are known, suggesting in parallel, that there would be a relationship between SCFA and neurodevelopment.¹,³ However, their effects on neurodevelopmental processes such as the elimination of excessive synapses by microglial cells and the extent to which they may or may not be beneficial to neurodevelopment are not clear.⁴ The present investigation will emphasize one of the SCFA produced by GM (butyrate) and will explore its role in perinatal neurodevelopment. In parallel to its signaling pathways, butyrate is known to inhibit histone deacetylases (HDACs) and to indirectly participate in epigenetic modulation of transcription and protein expression (e.g., cytokines, neurotrophic factors), important during neurodevelopment.⁴ It is hypothesized that the presence of SCFA (mainly butyrate) would be responsible for the physiological changes found in perinatal neurodevelopment. The effect of butyrate will be evaluated in a pregnant mouse model through the silencing of HDAC1/HDAC2 genes, to subsequently quantify levels of cell death and microglia activation in neonates (P3) under standard conditions (CC) vs. germ-free conditions (GC).