Predicción in silico de dianas de cistein proteasas de Porphyromonas gingivalis y serín proteasas de Treponema denticola en el tejido nervioso

Abstract

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados neurotóxicos, resultantes de la escisión de proteínas precursoras por proteasas, y que son responsables de la neurodegeneración y muerte neuronal [1]. En la enfermedad de Alzheimer, los agregados neurotóxicos son formados por la acumulación de péptidos Aβ y proteínas Tau hiperfosforiladas, denominados placas seniles y ovillos neurofibrilares, respectivamente. Dichos agregados pueden ser inducidos experimentalmente en ratones por dos bacterias de la microbiota oral, Porphyromonas gingivalis y Treponema denticola [2][3][4]. Ambas bacterias causan la periodontitis crónica, una condición que surge por disbiosis oral y se ha asociado como factor de riesgo de Alzheimer [5]. Tanto P. gingivalis como T. denticola son capaces de ingresar al torrente sanguíneo y diseminarse a diferentes partes del organismo [5]. De hecho, ambas bacterias se han encontrado en el tejido cerebral de pacientes con la enfermedad de Alzheimer e incluso, se ha encontrado que las cistein proteasas de P. gingivalis, conocidas como gingipaínas, pueden escindir a la proteína Tau en fragmentos neurotóxicos que son propensos a agruparse [2][6]. El tejido nervioso parece tener dianas de las gingipaínas como ha sugerido un reciente estudio, donde un grupo de proteínas sobreexpresadas en tejido nervioso infectado por P. ginginvalis fue predicho como polipéptidos susceptibles al corte por gingipaínas. Sin embargo, la metodología fue débil pues no siguió un análisis riguroso basado en secuencia ni predijo el sitio exacto de corte [7]. En el caso de T. denticola, no se conoce cómo induce a la agregación de péptidos neurotóxicos, pero es posible que esté mediado por digestión a cargo de proteasas. Por ello, en este estudio proponemos la búsqueda in silico de dianas de cistein proteasas (incluida la gingipaína) de P. gingivalis y serín proteasas de T. denticola, explorando el proteoma del tejido nervioso afectado en la enfermedad de Alzheimer. La existencia de proteínas, en el cerebro, digeribles por proteasas de bacterias causantes de periodontitis crónica, sería una evidencia adicional del posible rol de dichas bacterias en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Neurodegenerative diseases are characterized by neurotoxic fragments, which are a result of the cleavage of precursor proteins by proteases, and which are responsible for neurodegeneration and neuronal death [1]. In Alzheimer disease, the neurotoxic fragments are formed by the accumulation of Aβ peptides and hyperphosphorylated Tau proteins, called senile plaques and neurofibrillary tangles, respectively. These aggregates can be induced in mice experiments by two bacteria of the oral microbiota, Porphyromonas gingivalis and Treponema denticola [2][3][4]. Both bacterias cause chronic periodontitis, a condition that arises from oral dysbiosis and has been associated as a risk factor for Alzheimer's [5]. Both P. gingivalis and T. denticola are able to enter the bloodstream and spread to different parts of the body [5]. In fact, both bacteria have been found in the brain tissue of patients with Alzheimer's disease, and it has even been found that P. gingivalis cysteine proteases, known as gingipains, can cleave Tau protein into neurotoxic fragments that are prone to clumping [2][6]. Nervous tissue seems to have targets of gingipains as suggested by a recent study, where a group of proteins overexpressed in nervous tissue infected by P. ginginvalis was predicted as polypeptides susceptible to cleavage by gingipains. However, the methodology was weak as it did not follow a rigorous sequence-based analysis or predict the exact cleavage site [7]. In the case of T. denticola, it is not known how it induces the aggregation of neurotoxic peptides, but it is possible that it is mediated by digestion by proteases. Therefore, in this study we propose the in silico search for targets of cysteine proteases (including gingipain) from P. gingivalis and serine proteases from T. denticola, exploring the proteome of the nervous tissue affected in Alzheimer's disease. The existence of proteins, in the brain, digestible by proteases of bacteria that cause chronic periodontitis, would be additional evidence of the possible role of these bacteria in the pathogenesis of Alzheimer's disease.