Firma epigenética del cáncer cervical asociada a un exceso de peso determinada mediante un análisis bioinformático de metilación de regiones promotoras

Abstract

Introduction: Excess of body weight (overweight or obesity) is associated with the prognosis of cervical cancer (CCE) patients, however, the molecular mechanisms that explain this association remain unclear. The present study aimed to evaluate the potential association between excess of body weight, the methylation status of the promoter region of differentially expressed genes (DEGs) in CCE and overall survival. Methodology: We performed a secondary analysis of genomic and epigenomic data from the CCE free-access project, TCGA-CESC (The Cancer Genome Atlas Cervical Squamous Cell Carcinoma and Endocervical Adenocarcinoma). Patients were classified according to their Body Mass Index (BMI) as patients without an excess of body weight (BMI<25) or patients with an excess of body weight (BMI≥25). We identified DEGs in CCE and retrieved expression level data using GEPIA and UCSC Xena, respectively. We selected DEGs with differential expression between the study groups, retrieved methylation level data through MethHC and evaluated the association between methylation in the promoter region and excess of body weight status. Additionally, we evaluated the association of clinical and demographic characteristics and the methylation status of the promoter region of eight selected DEGs. Finally, we evaluated the association between survival and methylation status of selected DEGs in CCE. Results: We identified 39 DEGs in CCE with significant differences in gene expression levels between patients with and without excess of body weight (p<0.01). A significant difference in methylation level of promoter region was observed between study groups in seven genes (p<0.05): SPOCK1 (NM_004598), EDIL3 (NM_005711), SEC31B (NM_015490), GPM6A (NM_005277), C2ORF40 (NM_032411), ETV7 (NM_016135) and MND1 (NM_032117). A significant association between FGF10 methylation status and excess of body weight status was evident [OR=3.81, 95% CI; 1.36-10.68], considering the rest of the clinical and demographic characteristics of the population constant. Finally, the methylation status of the under-expressed gene PRICKLE2 (NM_198859) was associated with overall survival (p=0.0022). Conclusion: We identified differences in the methylation level of the promoter region of seven DEGs in CCE according to excess of body weight status in the CESC-TCGA cohort. What is more, the methylation status of the under-expressed gene PRICKLE2 (NM_198859) was associated with overall survival. Our results suggest a role of methylation associated with excess of body weight in CCE and a possible implication in survival. This field of research is worth further exploration because of its potential clinical relevance.

Introducción: El exceso de peso (sobrepeso u obesidad) está asociado al pronóstico de las pacientes con cáncer cervical (CCE), sin embargo, los mecanismos moleculares que explican esta asociación aún son desconocidos. El objetivo de este estudio fue evaluar la potencial asociación entre el exceso de peso, el estado de metilación de la región promotora de genes diferencialmente expresados (DEGs) en CCE y la sobrevida global. Metodología: Se realizó un análisis secundario de datos genómicos y epigenómicos del proyecto de libre acceso de CCE denominado TCGA-CESC (The Cancer Genome Atlas Cervical Squamous Cell Carcinoma and Endocervical Adenocarcinoma). Las pacientes fueron clasificadas de acuerdo a su Índice de Masa Corporal (IMC) como pacientes sin exceso de peso (IMC<25) o con exceso de peso (IMC≥25). Se identificaron DEGs en CCE y se recolectaron datos de expresión mediante las plataformas online GEPIA y UCSC Xena, respectivamente. Se seleccionaron DEGs con expresión diferencial entre los grupos de estudio, se recolectaron datos del nivel de metilación a través de la base MethHC y se evaluó la asociación de la metilación en la región promotora y el estado de exceso de peso. Asimismo, se evaluó la asociación de características clínicas y demográficas de las participantes y el estado de metilación de la región promotora de ocho DEGs seleccionados. Finalmente, se evaluó la asociación de la sobrevida global y el estado de metilación de los DEGs en CCE seleccionados. Resultados: Se identificaron 39 DEGs en CCE con diferencias significativas de expresión génica entre las pacientes sin exceso y con exceso de peso (p<0.01). Se observó una diferencia significativa en el nivel de metilación de la región promotora entre los grupos de estudio en siete genes (p<0.05): SPOCK1 (NM_004598), EDIL3 (NM_005711), SEC31B (NM_015490), GPM6A (NM_005277), C2ORF40 (NM_032411), ETV7 (NM_016135) y MND1 (NM_032117). Hubo una asociación significativa entre el estado de metilación de FGF10 y el estado de exceso de peso [OR=3.81, IC al 95%; 1.36 -10.68], considerando el resto de características clínicas y demográficas de la población constantes. Finalmente, el estado de metilación del gen sub-expresado PRICKLE2 (NM_198859) estuvo asociado con la sobrevida global (p=0.0022). Conclusiones: Se identificaron diferencias en el nivel de metilación en la región promotora de siete DEGs en CCE en función del estado de exceso de peso en la cohorte TCGA-CESC. Asimismo, el estado de metilación del gen sub-expresado PRICKLE2 (NM_198859) estuvo asociado a la sobrevida global. Nuestros resultados sugieren un rol de la metilación asociada al estado de exceso de peso en CCE y una posible implicancia en la sobrevida. Esta área de investigación amerita mayor exploración por su potencial relevancia clínica.