Evaluación del efecto del fármaco BioCen 128 en el desarrollo neuronal del pez cebra (Danio rerio)

Abstract

La creciente incidencia del mal de Alzheimer (AD) en personas adultas mayores a nivel mundial pone de manifiesto la necesidad de descubrir fármacos que reviertan o disminuyan la progresión de esta enfermedad, utilizando diferentes modelos animales para estudios preclínicos. El ratón Mus musculus ha sido ampliamente utilizado en estudios farmacológicos para la identificación y validación de nuevos medicamentos; sin embargo, este modelo requiere de una gran inversión de tiempo y dinero. En este estudio se utilizó el embrión de pez cebra para evaluar un fármaco con potencial anti-Alzheimer. Una gran ventaja de este modelo es que posibilita el estudio de mecanismos celulares de la neurodegeneración, en particular de la neurotoxicidad de AD, desencadenada por la proteína amiloide beta y mediada por la cascada PrP/SFK (proteína prión/quinasas de la familia Src). Estudios de nuestro laboratorio demostraron que la vía PrP/SFK está presente en peces cebra, y que su alteración durante la embriogénesis altera la endocitosis de complejos proteicos de adhesión celular y neurorecepción; mecanismo similar a lo observado para la neurotoxicidad de AD. Esto posibilita el uso de embriones de peces cebra como excelentes modelos para el estudio del rol de la vía PrP/SFK durante la neurodegeneración, así como para la identificación de fármacos que afecten esta vía. En colaboración con el Centro Nacional de Biopreparados de Cuba (BioCen), nuestro laboratorio evaluó el fármaco BioCen 128, que posee propiedades anti-neurodegenerativas de acuerdo con estudios conductuales realizados en ratones envejecidos. Con el fin de conocer la actividad biológica de BioCen 128 y determinar si su efecto neuroprotector está potencialmente relacionado con la vía PrP/SFK, se estudió su farmacología y se evaluó su efecto sobre el desarrollo embrionario mediante inmunofluorescencia y microscopia confocal. Se encontró que la CL50 fue 22.5 μg/ml de BioCen 128, y el efecto tóxico de BioCen 128 fue un retraso, concentración dependiente, del desarrollo embrionario a partir de la gastrulación; el cual no fue reversible y no se asoció a la edad. También, se evidenció que bajas concentraciones de BioCen 128 (1-5 μg/ml) generan un menor tamaño de fascículos axonales del prosencéfalo, mesencéfalo y romboencéfalo; y afectan la navegación y crecimiento axonal de las neuronas motoras primarias caudales de la médula espinal. En suma, estos resultados sugieren que BioCen 128 podría modular la función motora y el ritmo circadiano. Se concluye que hay indicios que sugieren una asociación de BioCen 128 y la vía PrP/SFK.