Variantes genéticas asociadas a adaptación a altura en la vía HIF de respuesta a hipoxia: un estudio in silico de estructura-función en mamíferos tibetanos y andinos

Abstract

Los ambientes de gran altura (>2500 m.s.n.m) son hostiles ya que presentan condiciones ambientales tales como una baja PO2, un frío extremo y una mayor exposición a radiación UV. Sin embargo, en estos lugares habitan distintas especies de animales, cuya adaptación y la presencia de fenotipos especializados sería el resultado de una gran presión de selección. La adaptación al ambiente frecuentemente requiere de cambios evolutivos coordinados para mantener la adecuada función de los sistemas. Diversos estudios genómicos en humanos, que habitan en ambientes de gran altura como la zona andina o la meseta del Tíbet, han sentado las bases para comprender mejor la adaptación a la hipoxia crónica. La vía HIF se encarga de regular la homeostasis del O2, proceso clave en la adaptación a altura. Si bien existen Polimorfismos de Nucleótido Único (SNPs) en distintos genes de la vía HIF, los más relevantes son los encontrados en EPAS1 y están vinculados con múltiples efectos fisiológicos que incluyen la regulación del metabolismo, angiogénesis, y la producción de glóbulos rojos. Por otro lado, diversos estudios en mamíferos que habitan la meseta del Tíbet reportaron variantes en los genes mencionados anteriormente. Existen diferencias en los SNPs de EPAS1 en caballos tibetanos y en caballos que habitan a menor altitud en la región del Tíbet. Dichas variantes tienen un impacto en la estructura y función del dominio PAS de EPAS1, brindándole una mayor estabilidad. Algo similar ocurre con el perro tibetano que presenta 4 variantes missense en el gen EPAS1.Los fenotipos que subyacen a la adaptación a la altura son tema de estudio desde varias hace décadas. Sin embargo, existen pocos estudios in silico sobre estructura-función de variantes presentes en factores de la vía HIF en mamíferos andinos. Por ello, buscamos reconocer los cambios conformacionales ocurridos en la estructura 3D de los factores EPAS1(HIF2a) y EGLN1 de la vía HIF ocasionados por los SNPs asociados a adaptación a altura, así como describir el impacto funcional a nivel proteico, distinguiendo los efectos entre especies de mamíferos tibetanos y andinos.

High-altitude environments (>2500 m.a.s.l.) are hostile, as they present environmental conditions such as low partial oxygen pressure (PO₂), extreme cold, and increased exposure to UV radiation. Nevertheless, various animal species inhabit these regions, and their adaptation and presence of specialized phenotypes are likely the result of strong selective pressure. Adaptation to such environments often requires coordinated evolutionary changes to maintain proper system function. Several genomic studies in humans living in high-altitude areas, such as the Andean region or the Tibetan Plateau, have laid the foundation for a better understanding of adaptation to chronic hypoxia. The HIF pathway is responsible for regulating oxygen homeostasis, a key process in high-altitude adaptation. Although there are Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in various genes of the HIF pathway, the most relevant are those found in EPAS1, which are associated with multiple physiological effects including the regulation of metabolism, angiogenesis, and red blood cell production.In addition, several studies in mammals inhabiting the Tibetan Plateau have reported variants in the aforementioned genes. Differences in EPAS1 SNPs have been found between Tibetan horses and horses living at lower altitudes in the Tibetan region. These variants affect the structure and function of the PAS domain of EPAS1, granting it greater stability. A similar case is seen in the Tibetan dog, which presents four missense variants in the EPAS1 gene.The phenotypes underlying high-altitude adaptation have been studied for several decades. However, there are few in silico studies on the structure-function relationship of variants in HIF pathway factors in Andean mammals. Therefore, we aim to identify the conformational changes occurring in the 3D structure of the HIF pathway factors EPAS1 (HIF-2α) and EGLN1 caused by SNPs associated with high-altitude adaptation, as well as describe their functional impact at the protein level, distinguishing the effects between Tibetan and Andean mammalian species.