Caracterización de datos transcriptómicos de glutaminasas (GLS1 y GLS2) en sujetos con cáncer de hígado, cérvix y cabeza y cuello, infectados con HBV/HCV y HPV y su asociación con la sobrevida global

Abstract

Las infecciones crónicas por virus oncogénicos, como el virus del papiloma humano (HPV) y los virus de la hepatitis B (HBV) y C (HCV), causan distintos tipos de neoplasias incluidos el cáncer cervical (CESC), de cabeza y cuello (HNSCC), y de hígado (LIHC). La glutaminólisis es un proceso regulado por la glutaminasa 1 y 2 (GLS1/GLS2), las cuales están alteradas en HNSCC y LIHC, pero su estado es desconocido en CESC. El objetivo de esta tesis es determinar si la alteración de la expresión génica de GLS1/GLS2 varía con el estado de infección de HPV, HBV y HCV, y si, a su vez, la expresión y el estado de infección están asociados al pronóstico de CESC, HNSCC y LIHC. Para ello analizamos datos genómicos, transcriptómicos y metadata de cohortes provenientes de The Cancer Genome Atlas (TCGA). La expresión de GLS1 y GLS2 se determinó en las cohortes de CESC, HNSCC y LIHC calculando el Log2FC y aplicando t-test de Welch y ANOVA de una vía. Finalmente, utilizamos gráficos de Kaplan-Meier (KM) para averiguar la asociación de la data genómica y clínica con la sobrevida global (OS). Encontramos que GLS2 está subexpresado en las muestras de LIHC-HBV/HCV(+) comparadas con las muestras no tumorales con presencia de HBV/HCV(+). Así mismo, la expresión de GLS2 estaba asociada con la OS en pacientes con CESC. En conclusión, la expresión de glutaminasas es anormal en tejidos de CESC, HNSCC y LIHC, y a su vez, depende del estado de infección viral. Como la expresión de GLS2 e infección viral afectan la OS en los tumores analizados, esta tesis nos muestra a las glutaminasas como marcadores candidatos de pronóstico para CESC, HNSCC y LIHC, los cuales podrían ser validados en estudios futuros.

Chronic infections with oncogenic viruses, such as human papillomavirus (HPV) and hepatitis B (HBV) and C (HCV) viruses, cause various types of neoplasms including cervical (CESC), head and neck (HNSCC), and liver (LIHC) cancers. Glutaminolysis is a process regulated by glutaminase 1 and 2 (GLS1/GLS2), which are altered in HNSCC and LIHC, but their status is unknown in CESC. The aim of this thesis is to determine whether altered GLS1/GLS2 gene expression varies with HPV, HBV, and HCV infection status, and whether expression and infection status are associated with prognosis in CESC, HNSCC and LIHC. For this purpose, we analyzed genomic, transcriptomic and metadata data from The Cancer Genome Atlas (TCGA). GLS1 and GLS2 expression was determined in CESC, HNSCC and LIHC cohorts by calculating Log2FC and applying Welch's t-test and one-way ANOVA. Finally, we used Kaplan-Meier (KM) plots to investigate the association of genomic and clinical data with the overall survival (OS). We found that GLS2 is under-expressed in LIHC-HBV/HCV(+) compared with non-tumorous samples infected with HBV/HCV(+). Likewise, GLS2 expression was associated with OS in CESC patients. In conclusion, glutaminase expression is abnormal in CESC, HNSCC and LIHC tissues, and in turn, depends on viral infection status. As GLS2 expression and viral infection affect OS in the analyzed tumors, this thesis shows glutaminases as candidate prognostic markers for CESC, HNSCC and LIHC, which could be validated in future studies.