Predicción de la actividad enzimática de Pirazinamidasa wild type y mutada de Mycobacterium tuberculosis guiada por modelamiento biomolecular

Olivos Ramirez, Gustavo Enrique

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dc.contributor.advisor	Zimic Peralta, Mirko Juan	es_ES
dc.contributor.author	Olivos Ramirez, Gustavo Enrique	es_ES
dc.date.accessioned	2021-10-28T20:19:57Z
dc.date.available	2021-10-28T20:19:57Z
dc.date.issued	2021
dc.identifier.other	201472	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/20.500.12866/10021
dc.description.abstract	Pirazinamida es uno de los fármacos más usados en el tratamiento de la Tuberculosis. En la actualidad se reportan cepas resistentes a este compuesto, por tal motivo urge desarrollar métodos de detección de cepas sensibles y resistentes que ayuden a mejorar los tratamientos. Por ello, esta investigación tuvo como objetivo construir un modelo de predicción de la actividad enzimática de la enzima Pirazinamidasa wild type y mutada, usando data experimental de 35 mutaciones puntuales, en conjunto con métodos de simulación de acoplamiento molecular, dinámica molecular y un análisis de la dinámica esencial mediante PCA. Nuestros resultados han permitido identificar modificaciones a nivel de la estructura de la enzima PZasa, reportándose por primera vez un efecto de cierre y apertura del sitio activo como causa de las mutaciones. Asimismo, se ha logrado estimar las mayores fluctuaciones en estas conformaciones y asociarlas con parámetros geométricos y fisicoquímicos. Los mejores modelos de predicción se lograron por medio de una transformación logarítmica de los datos, para la constante catalítica (r2=0.68), actividad enzimática (r2=0.67), constante de Michaelis-Menten (r2=0.65) y eficiencia enzimática (r2=0.29). En la evaluación del modelo de la actividad enzimática, obtuvimos una sensibilidad de 55.56% y especificidad de 60.0%, lo cual sugiere que el modelo podría ser utilizado para predecir nuevas cepas resistentes, con cierto nivel de confiabilidad. Esta investigación representa el primer estudio que aborda la simulación y análisis de PCA para la enzima PZasa; además, los parámetros geométricos y enzimáticos pueden ser considerados en futuros trabajos que busquen mejorar la predicción de estos modelos.	es_ES
dc.description.abstract	Pirazinamide is one of the most widely used drugs in the treatment of tuberculosis. Currently, resistant strains to this compound are reported, therefore, it is urgent to develop detection methods for sensitive and resistant strains that help to improve treatments. Therefore, this research aimed to build a prediction model of the enzymatic activity of the wild type and mutated pyrazinamidase enzyme, using experimental data of 35-point mutations, together with molecular docking simulation methods, molecular dynamics and an analysis of the essential dynamics by PCA. Our results have allowed us to identify modifications at the level of the PZase enzyme structure, reporting for the first time an effect of closure and opening of the active site as a cause of the mutations. We have also been able to estimate the major fluctuations in these conformations and associate them with geometrical and physicochemical parameters. The best prediction models were achieved by logarithmic transformation of the data for catalytic constant (r2=0.68), enzyme activity (r2=0.67), Michaelis-Menten constant (r2=0.65) and enzyme efficiency (r2=0.29). In the evaluation of the enzymatic activity model, we obtained a sensitivity of 55.56% and specificity of 60.0%, suggesting that the model could be used to predict new resistant strains, with a certain level of reliability. This research represents the first study that addresses the simulation and analysis of PCA for the PZase enzyme; furthermore, the geometric and enzymatic parameters can be considered in future work that seeks to improve the prediction of these models.	es_ES
dc.format	application/pdf	es_ES
dc.language.iso	spa	es_ES
dc.publisher	Universidad Peruana Cayetano Heredia	es_ES
dc.rights	info:eu-repo/semantics/openAccess	es_ES
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es	es_ES
dc.subject	Tuberculosis	es_ES
dc.subject	Pirazinamida	es_ES
dc.subject	Modelamiento Biomolecular	es_ES
dc.subject	Mutaciones	es_ES
dc.title	Predicción de la actividad enzimática de Pirazinamidasa wild type y mutada de Mycobacterium tuberculosis guiada por modelamiento biomolecular	es_ES
dc.type	info:eu-repo/semantics/masterThesis	es_ES
thesis.degree.name	Maestro en Informática Biomédica en Salud Global con mención en Bioinformática	es_ES
thesis.degree.grantor	Universidad Peruana Cayetano Heredia. Escuela de Posgrado Víctor Alzamora Castro	es_ES
thesis.degree.discipline	Informática Biomédica en Salud Global con mención en Bioinformática	es_ES
dc.publisher.country	PE	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.02.03	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.06	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08	es_ES
renati.author.dni	46938485
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-7203-8847	es_ES
renati.advisor.dni	07620624
renati.type	http://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis	es_ES
renati.level	http://purl.org/pe-repo/renati/nivel#maestro	es_ES
renati.discipline	919257	es_ES
renati.juror	Campos Sánchez, Miguel Angel	es_ES
renati.juror	Agapito Panta, Juan Carlos	es_ES
renati.juror	Colarossi Salinas, Ana Cecilia	es_ES