Validación de la medición plasmática de albendazol sulfóxido y su asociación con la actividad enzimática hepática en pacientes con hidatidosis hepática durante el tratamiento oral con albendazol

Rosales Rimache, Jaime Alonso

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Doctorado en Ciencias en Investigación Epidemiológica
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dc.contributor.advisor	Santivañez Salazar, Saúl Javier	es_ES
dc.contributor.author	Rosales Rimache, Jaime Alonso	es_ES
dc.date.accessioned	2023-03-13T20:46:00Z
dc.date.available	2023-03-13T20:46:00Z
dc.date.issued	2023
dc.identifier.other	104243	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/20.500.12866/13223
dc.description.abstract	La hidatidosis es una zoonosis parasitaria de alta prevalencia en los Andes centrales y sur del Perú. El hígado es el órgano más afectado. El tratamiento de elección para la hidatidosis hepática diagnosticada oportunamente es el albendazol (ABZ). Este se caracteriza por dosis altas y que duran entre 3 a 4 meses, con alta probabilidad de daño hepático. Por otro lado, el albendazol sulfóxido (ABZSO) es el metabolito activo del ABZ, cuya medición en plasma es difícil de implementar y validar. Poco se conoce sobre sus niveles y la relación con los cambios en el quiste hidatídico y daño hepático. Hemos planteado dos preguntas de investigación: ¿La cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas para la medición de ABZSO en plasma es válido según los estándares de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos?, y ¿El nivel plasmático de ABZSO estará relacionado con la actividad enzimática hepática en pacientes con hidatidosis hepática durante el tratamiento oral con albendazol? Investigación 1: Se validó el método HPLC-MS para la cuantificación de ABZSO en plasma humano, siguiendo las guías de validación de métodos bionalíticos de la Food and Drug Administration. El ensayo tuvo una respuesta lineal (1-1500 ng/mL, r2=0.999) con un límite de detección de 1 ng/mL. Las concentraciones de ABZSO a 1, 5, 50, 100, 200, 500, 1000 y 1500 ng/mL tuvieron desviaciones estándar relativas de 10.4, 8.4, 7.8, 2.9, 7.4, 3.2, 3.4 y 1.3%, respectivamente. El método fue preciso con un coeficiente de variación de 1.411%, y exacto con un sesgo de -14.7, 2.8 y -0.8% en concentraciones de ABZSO de 5, 500 y 1000 ng/mL, respectivamente. La recuperación del método fue de 89.2%, y la estabilidad tras la refrigeración durante 24 horas, tuvo un coeficiente de variación de 2.3%. Investigación 2: cohorte prospectiva constituida por personas con hidatidosis hepática tratados con albendazol vía oral a dosis de 12.5 mg/kg/día durante 3 meses. La actividad enzimática hepática fue evaluada a través de la medición de alanino y aspartato aminotransferasa (ALT y AST), gamma glutamil transferasa (γ-GT) y fosfatasa alcalina (FALC); las características estructurales del quiste hidatídico mediante ultrasonografía abdominal; y la concentración plasmática de ABZSO por HPLC-MS. Los parámetros descritos fueron medidos antes del tratamiento y a los 15, 30, 45, 60, 75 y 90 días de haber iniciado el tratamiento. Evaluamos 13 personas cuyos niveles de ABZSO basal y al día 90 de tratamiento variaron de 0.71 ng/mL a 226.8 ng/mL (p<0.05). La mediana del diámetro y volumen quístico bajó de 32.5 a 31.5 mm (p<0.001) y 15.5 a 15.3 mL (p<0.001), respectivamente en tres pacientes. Los niveles de ALT, AST, γ-GT y FALC subieron (p<0.001) de 17.8 a 48.6 U/L, 21.1 a 55.7 U/L, 15.4 a 42.7 U/L y 264 a 328.7 U/L, respectivamente. Los niveles de ABZSO no estuvieron asociados con las características estructurales del quiste, pero sí asociados significativamente con el incremento en la actividad enzimática hepática (p<0.001). Concluimos lo siguiente: (i) El método HPLC-MS para la cuantificación de ABZSO en plasma humano es válido de acuerdo con los estándares definidos por la FDA. El método ofrece una respuesta lineal entre 1 y 1500 ng/mL y con un límite de detección de 1 ng/mL, y (ii) Los niveles de ABZSO se relacionan con la actividad ALT, AST, γ-GT y FALC; pero no con las características quísticas.	es_ES
dc.description.abstract	Hydatidosis is a highly prevalent parasitic zoonosis in the central and southern Andes of Peru. The liver is the most affected organ. The treatment of choice for opportunely diagnosed hepatic hydatidosis is albendazole (ABZ). This is characterized by high doses that last between 3 to 4 months, with a high probability of liver damage. On the other hand, albendazole sulfoxide (ABZSO) is the active metabolite of ABZ, whose measurement in plasma is difficult to implement and validate. Little is known about its levels and the relationship with changes in the hydatid cyst and liver damage. We have posed two research questions: ¿Is liquid chromatography coupled with mass spectroscopy for the measurement of ABZSO in plasma valid according to US Food and Drug Administration standards? and ¿Will the plasma level of ABZSO be related to with hepatic enzyme activity and structural characteristics of cysts in patients with hepatic hydatidosis during oral treatment with albendazole? Investigation 1: The HPLC-MS method for the quantification of ABZSO in human plasma was validated, following the bioanalytical method validation guidelines of the Food and Drug Administration. The assay had a linear response (1-1500 ng/mL, r2=0.999) with a detection limit of 1 ng/mL. ABZSO concentrations at 1, 5, 50, 100, 200, 500, 1000, and 1500 ng/mL had relative standard deviations of 10.4, 8.4, 7.8, 2.9, 7.4, 3.2, 3.4, and 1.3%, respectively. The method was precise with a coefficient of variation of 1.411%, and exact with a bias of -14.7, 2.8 and -0.8% at ABZSO concentrations of 5, 500 and 1000 ng/mL, respectively. The recovery of the method was 89.2%, and the stability after refrigeration for 24 hours had a coefficient of variation of 2.3%. Investigation 2: prospective cohort made up of people with hepatic hydatidosis treated with oral albendazole at a dose of 12.5 mg/kg/day for 3 months. Liver enzyme activity was assessed by measuring alanine and aspartate aminotransferase (ALT and AST), gamma glutamyl transferase (γ-GT) and alkaline phosphatase (FALC); the structural characteristics of the hydatid cyst by abdominal ultrasonography; and the plasma concentration of ABZSO by HPLC-MS. The described parameters were measured before treatment and at 15, 30, 45, 60, 75 and 90 days after starting treatment. We evaluated 13 subjects whose baseline ABZSO levels and on day 90 of treatment ranged from 0.71 ng/mL to 226.8 ng/mL (p<0.05). Median cyst diameter and volume decreased from 32.5 to 31.5 mm (p<0.001) and 15.5 to 15.3 mL (p<0.001), respectively in three patients. ALT, AST, γ-GT, and FALC levels increased (p<0.001) from 17.8 to 48.6 U/L, 21.1 to 55.7 U/L, 15.4 to 42.7 U/L, and 264 to 328.7 U/L, respectively. ABZSO levels were not associated with the structural characteristics of the cyst, but they were significantly associated with the increase in hepatic enzyme activity (p<0.001). We conclude the following: (i) The HPLC-MS method for the quantification of ABZSO in human plasma is valid according to the standards defined by the FDA. The method offers a linear response between 1 and 1500 ng/mL and with a detection limit of 1 ng/mL, and (ii) ABZSO levels are related to ALT, AST, γ-GT and FALC activity; but not with the cystic features.	es_ES
dc.format	application/pdf	es_ES
dc.language.iso	spa	es_ES
dc.publisher	Universidad Peruana Cayetano Heredia	es_ES
dc.rights	info:eu-repo/semantics/openAccess	es_ES
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es	es_ES
dc.subject	Validación Analítica	es_ES
dc.subject	Actividad Enzimática Hepática	es_ES
dc.subject	Hidatidosis Hepática	es_ES
dc.subject	Albendazol	es_ES
dc.subject	Albendazol Sulfóxido	es_ES
dc.title	Validación de la medición plasmática de albendazol sulfóxido y su asociación con la actividad enzimática hepática en pacientes con hidatidosis hepática durante el tratamiento oral con albendazol	es_ES
dc.type	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis	es_ES
thesis.degree.name	Doctor en Ciencias en Investigación Epidemiológica	es_ES
thesis.degree.grantor	Universidad Peruana Cayetano Heredia. Escuela de Posgrado Víctor Alzamora Castro	es_ES
thesis.degree.discipline	Ciencias en Investigación Epidemiológica	es_ES
dc.publisher.country	PE	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.19	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.07	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08	es_ES
renati.author.dni	41111704
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0001-6345-9810	es_ES
renati.advisor.dni	41176557
renati.type	http://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis	es_ES
renati.level	http://purl.org/pe-repo/renati/nivel#doctor	es_ES
renati.discipline	021028	es_ES
renati.juror	Pajuelo Travezaño, Mónica Jehnny	es_ES
renati.juror	Gavidia Chucán, César Miguel	es_ES
renati.juror	Takayanagui, Osvaldo Massaiti	es_ES
renati.juror	Bustos Palomino, Javier Arturo	es_ES