Diseño, refinamiento y evaluación in silico de modelos farmacofóricos dinámicos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la quinasa G (PknG) de Mycobacterium tuberculosis mediante el tamizaje masivo de moléculas

Monroy Cruz, Leonardo Jesus

dc.contributor.advisor	Zimic Peralta, Mirko Juan	es_ES
dc.contributor.advisor	Quiliano Meza, Miguel Angel	es_ES
dc.contributor.author	Monroy Cruz, Leonardo Jesus	es_ES
dc.date.accessioned	2025-06-23T20:47:02Z
dc.date.issued	2025
dc.identifier.other	210067	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/20.500.12866/17265
dc.description.abstract	La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis la cual se estima que afecta, por lo menos, a un cuarto de la población mundial. En Perú, el Ministerio de Salud estima que existe cerca de 27 mil casos nuevos de tuberculosis en el 2022, cifra que lo coloca como uno de los países con mayor número de infecciones en América. A pesar de la disponibilidad de medicamentos, se han reportado cepas multidrogo-resistentes y extremadamente resistentes que han motivado la búsqueda de nuevo arsenal terapéutico. La proteína quinasa G (PknG) de Mycobacterium se ha convertido en una diana de interés, puesto que impide la maduración del fagolisosoma, brindándole la capacidad a este patógeno de permanecer en estado de latencia. Debido al elevado costo que representa el proceso de descubrimiento de fármacos, el diseño de fármacos asistido por computadora (DIFAC) se ha vuelto clave para reducir costos y tiempos. Los cribados virtuales basados en farmacóforos, el conjunto de características estéricas y electrónicas que aseguran la unión de un ligando a la proteína, han demostrado ser una buena aproximación debido a su capacidad de filtrar potenciales inhibidores en bases de datos de millones de moléculas. Sin embargo, la aproximación clásica de un farmacóforo estático presenta limitaciones dado que no considera la flexibilidad del complejo receptor-ligando. En el presente trabajo se diseñaron, refinaron y validaron teóricamente tres modelos farmacóforicos dinámicos basados en la estructura y uno basado en el ligando. De estos, los modelos, AX2 y L1 fueron seleccionados y usados en combinación para llevar a cabo un tamizaje virtual masivo de moléculas. Este procedimiento se llevó a cabo en los servidores de Amazon Web Service (AWS), en los cuales se tamizaron 2 295 179 compuestos provenientes de las bases de datos ChemBL28 y de librerías disponibles de diferentes casas comerciales. El proceso arrojo un total de 1 892 hits. Estos fueron finalmente filtrados en base a análisis de acoplamiento molecular, interacciones de interés dentro del sitio activo, afinidad de unión, reglas de Lipinski, compuestos de interferencia Pan-ensayo y de disponibilidad comercial, resultando en un total de 19 potenciales inhibidores de la PknG.	es_ES
dc.description.abstract	Tuberculosis is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, which is estimated to have affected at least one-quarter of the global population. In Peru, according to the Ministry of Health, approximately 27,000 new tuberculosis cases were reported in 2022, positioning the country among those with the highest infection rates in the Americas. Despite the availability of anti-tuberculosis drugs, multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains have emerged, prompting the search for new therapeutic agents. Mycobacterium protein kinase G (PknG) has become a target of interest, as it prevents phagolysosome maturation, enabling the pathogen to persist in a latent state. Due to the high costs associated with drug discovery, computer-aided drug design (CADD) has become essential for reducing both expenses and time. Virtual screenings based on pharmacophores, which represent the steric and electronic features necessary for ligand binding to a protein, have proven to be an effective approach by filtering potential inhibitors from large molecular databases. However, the traditional static pharmacophore approach has limitations, as it does not account for the flexibility of the receptor-ligand complex. In this study, three structure-based dynamic pharmacophore models and one ligand-based model were designed, refined, and theoretically validated. Among these, the AX2 and L1 models were selected and used in combination to perform a large-scale virtual screening of molecules. This screening was conducted on Amazon Web Services (AWS) servers, where 2 295 179 compounds from the ChemBL28 database and commercial compound libraries were screened. The process identified a total of 1 892 hits, which were further filtered based on molecular docking analysis, key interactions within the active site, binding affinity, Lipinski’s rule of five, Pan-assay interference compounds, and commercial availability, ultimately yielding 19 potential PknG inhibitors.	es_ES
dc.format	application/pdf	es_ES
dc.language.iso	spa	es_ES
dc.publisher	Universidad Peruana Cayetano Heredia	es_ES
dc.rights	info:eu-repo/semantics/embargoedAccess	es_ES
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es	es_ES
dc.subject	Farmacóforos	es_ES
dc.subject	Mycobacterium tuberculosis	es_ES
dc.subject	Tamizaje Virtual	es_ES
dc.subject	PknG	es_ES
dc.subject	Potencial Inhibidor	es_ES
dc.title	Diseño, refinamiento y evaluación in silico de modelos farmacofóricos dinámicos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la quinasa G (PknG) de Mycobacterium tuberculosis mediante el tamizaje masivo de moléculas	es_ES
dc.type	info:eu-repo/semantics/bachelorThesis	es_ES
thesis.degree.name	Licenciado en Química	es_ES
thesis.degree.grantor	Universidad Peruana Cayetano Heredia. Facultad de Ciencias e Ingeniería	es_ES
thesis.degree.discipline	Química	es_ES
dc.date.embargoEnd	2027-06-12
dc.publisher.country	PE	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.00	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08	es_ES
renati.author.dni	71100934
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-7203-8847	es_ES
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-6777-2529	es_ES
renati.advisor.dni	07620624
renati.advisor.dni	42278945
renati.type	https://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis	es_ES
renati.level	https://purl.org/pe-repo/renati/level#tituloProfesional	es_ES
renati.discipline	531066	es_ES
renati.juror	Cabanillas Amado, Billy Joel	es_ES
renati.juror	Machicado Rivero, Claudia Ines Gloria	es_ES
renati.juror	Coronel Herrera, Jorge Enrique	es_ES