EFECTIVIDAD DEL ESQUEMA DUAL A ALTAS DOSIS Y TRIPLE CON DOBLE DOSIS DE INHIBIDOR DE BOMBA DE PROTONES COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA CONTRA Helicobacter pylori EN DOS CLÍNICAS PRIVADAS DE LIMA EFFECTIVENESS OF THE HIGH-DOSE DUAL THERAPY AND HIGH- DOSE PROTON PUMP INHIBITOR TRIPLE THERAPY AS FIRST-LINE TREATMENT AGAINST Helicobacter pylori IN TWO PRIVATE CLINICS IN LIMA TESIS PARA OPTAR POR EL TÍTULO PROFESIONAL DE MÉDICO CIRUJANO AUTORES ALEJANDRO ANTONIO UGARTE LASTRA DAVID EMANUEL ADVINCULA SOLIS ASESOR JORGE LUIS HUERTA MERCADO TENORIO LIMA - PERÚ 2025 . . JURADO Presidente: Dr. Jorge Luis Garavito Renteria Vocal: Dr. Cesar Augusto Castro Villalobos Secretario: Dr. Rommel Eiger Zambrano Huailla Fecha de sustentación: 03 de febrero del 2025 Calificación: Aprobado . ASESOR DE TESIS ASESOR Dr. Jorge Luis Huerta Mercado Tenorio Departamento académico de Medicina de la Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia Clínica Angloamericana ORCID: 0000-0001-7794-4438 . DEDICATORIA A nuestras familias y amigos por su apoyo incondicional a lo largo de la carrera de medicina y durante el tiempo de realización de este trabajo. AGRADECIMIENTOS Expresamos nuestro más profundo agradecimiento al Dr. Jorge Luis Huerta Mercado Tenorio, nuestro asesor, por su invaluable apoyo y guía a lo largo de la realización de esta tesis. Extendemos nuestro reconocimiento a los médicos gastroenterólogos de la Clínica Angloamericana—Dr. Hugo Cedrón Cheng, Dra. Dora Montezuma Calvo, Dr. Eduardo Vesco Monteagudo, Dr. Günther Poppele Molina y Dr. Juan Chirinos Vega—y de la Clínica San Felipe—Dr. José Luis Pinto Valdivia, Dr. Álvaro Bellido Caparo, Dr. Jorge Espinoza Ríos y Dr. Víctor Aguilar Sánchez—por su colaboración en la recolección de pacientes. También agradecemos a la Srta. Paula Castillo Alejos por su valiosa asistencia en el registro de participantes y la coordinación de los resultados de la prueba de aliento, así como a la Dra. Lourdes Bridget Villavicencio por su apoyo en el seguimiento de los participantes mediante llamadas telefónicas. Finalmente, queremos expresar nuestra gratitud a nuestro amigo Harold Ramos Mamani, cuyo apoyo, desde la concepción de la idea hasta la implementación de esta tesis, fue fundamental para la culminación de este trabajo. DECLARACIÓN DE FINANCIAMIENTO El presente trabajo fue financiado por fondo de apoyo a la investigación en Gastroenterología “Jorge Berrios Reiterer” ganado en el año 2023. . DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. . RESULTADO DEL INFORME DE SIMILITUD . TABLA DE CONTENIDOS pág. Resumen Abstract I. Introducción……………………………….…………………01 II. Objetivos…………………………………………………….03 III. Materiales y Métodos……………………………………….04 IV. Resultados…………………………………………..………11 V. Discusión.…………………………………………….…..…13 VI. Conclusiones………………………………………….….…20 VII. Referencias Bibliográficas…………………………….…....21 VIII. Tablas, gráficos y figuras …………...……………………...29 Anexos . RESUMEN Antecedentes: La resistencia a la claritromicina redujo la eficacia de la terapia triple para erradicar Helicobacter pylori, con tasas de éxito menores al (80%). La terapia dual a altas dosis (HDDT) y la terapia triple con doble dosis de IBP (TT- IBP) emergieron como opciones terapéuticas de primera línea Objetivos: Comparar las tasas de erradicación de HDDT y TT-IBP en población peruana. Métodos: Se realizó una cohorte prospectiva con 218 pacientes, H. pylori confirmado, sin tratamiento previo. HDDT consistió en amoxicilina 1 g tres veces al día (tid) más esomeprazol 40 mg tid por 14 días, y TT-IBP como grupo no expuesto compuesto por amoxicilina 1 g dos veces al día (bid), claritromicina 500 mg bid y esomeprazol 40 mg bid por 14 días. La erradicación se evaluó con prueba de aliento, la adherencia mediante la escala de Morisky y los eventos adversos con un cuestionario ad-hoc. Resultados: De 218 pacientes, 104 completaron el estudio; 56 recibieron HDDT y 48 TT-IBP. Las tasas de erradicación fueron 80.4 % y 81.3 % respectivamente (p > 0.05). La adherencia fue mayor en TT-IBP (88.2 %) frente a HDDT (51.5 %). Los eventos adversos fueron leves en ambos grupos (45.5 %-50 %), HDDT tuvo un 9 % de efectos moderados. Conclusiones: No hubo diferencias significativas entre ambos esquemas, ninguna alcanzó tasas mayores al 90%. TT- IBP destacó por su mejor adherencia y menor incidencia de eventos adversos moderados. TT-IBP podría ser una opción preferible y destaca la necesidad de nuevos estudios con nuevos esquemas terapéuticos locales. PALABRAS CLAVE: Helicobacter pylori, Quimioterapia Combinada, Erradicación de la enfermedad (BIREME DECS) . ABSTRACT Background: Resistance to clarithromycin has reduced the efficacy of triple therapy for eradicating Helicobacter pylori, with eradication rates below 80%. High-dose dual therapy (HDDT) and triple therapy with double-dose proton pump inhibitors (TT-IBP) have emerged as first-line therapeutic options. Objectives: To compare the eradication rates of HDDT and TT-IBP in the Peruvian population. Methods: A prospective cohort study was conducted with 218 patients with confirmed H. pylori infection and no prior treatment. HDDT consisted of amoxicillin 1 g three times daily (tid) plus esomeprazole 40 mg tid for 14 days. TT- IBP, as the unexposed group, included amoxicillin 1 g twice daily (bid), clarithromycin 500 mg bid, and esomeprazole 40 mg bid for 14 days. Eradication was evaluated using a breath test, adherence with the Morisky scale, and adverse events using an ad hoc questionnaire. Results: Of the 218 patients, 104 completed the study; 56 received HDDT and 48 TT-IBP. The eradication rates were 80.4% and 81.3%, respectively (p > 0.05). Adherence was higher in the TT-IBP group (88.2%) compared to HDDT (51.5%). Adverse events were mild in both groups (45.5%–50%), but moderate effects were more frequent with HDDT (9%). Conclusions: There were no significant differences between the two regimens, and neither achieved eradication rates above 90%. TT-IBP stood out for better adherence and lower incidence of moderate adverse events. TT-IBP may be a preferable option and highlights the need for further studies to develop new locally therapeutic regimens. KEYWORDS: Helicobacter pylori; Drug Therapy, Combination, Treatment Outcome (MeSH) 1 I. INTRODUCCIÓN La infección por Helicobacter pylori (Hp) es una enfermedad con alta prevalencia a nivel mundial de 48.5% (1); en el Perú, se han reportado prevalencias desde el 29.3 a 54.1% (2). Esta infección se asocia con patologías crónicas como gastritis, úlceras pépticas, linfoma MALT y, especialmente, adenocarcinoma gástrico puesto que es el cáncer con mayor mortalidad para ambos sexos (7.7 por 100,000 habitantes) y uno de los de mayor incidencia anual (11.1 por 100,000 habitantes) en la población peruana (3), por lo que su erradicación cumple un rol importante en su prevención. La efectividad de las terapias de erradicación es evaluada a través de la prueba de urea en aliento (test de aliento), antígenos fecales y endoscopía realizadas a partir de las cuatro semanas de haber concluido el tratamiento. Generalmente es considerado que un esquema de tratamiento será adecuado cuando su efectividad sea mayor de 90% (4) y su éxito está determinado principalmente por el esquema de tratamiento, la sensibilidad bacteriana, los antibióticos utilizados y la adherencia al tratamiento, que es codependiente del número de dosis diarias y eventos adversos (5). Múltiples esquemas de tratamientos son propuestos como terapia de primera línea; sin embargo, históricamente el esquema triple clásico (un inhibidor de la bomba de protones (IBP), amoxicilina y claritromicina) es el más utilizado a nivel mundial y por el 95.5% de los gastroenterólogos peruanos (5,6). Su efectividad está principalmente limitada por los patrones locales de resistencia a claritromicina, por https://www.zotero.org/google-docs/?mxTC4Q https://www.zotero.org/google-docs/?HQQhW9 https://www.zotero.org/google-docs/?gUE7gE https://www.zotero.org/google-docs/?sn5bGe https://www.zotero.org/google-docs/?Bwq4PJ https://www.zotero.org/google-docs/?pAZPG5 2 lo que se sugiere su uso en lugares donde su resistencia sea menor al 15% o que los estudios locales hayan demostrado una efectividad >85% (4,7). En el Perú, algunos estudios han evidenciado una alta resistencia a claritromicina (8,9) y bajas tasas de erradicación para el esquema triple (10–13). Ante ello, se planteó que la terapia triple sea optimizada al aumentar las dosis del IBP (TT-IBP) con lo cual se podría incrementar la tasa de erradicación en 6-10% (14), sin aumento aparente de los eventos adversos (15). Por otro lado, la terapia dual a altas dosis (HDDT) compuesta por amoxicilina e IBP a altas dosis ha resurgido como una terapia prometedora debido a su alta tasa de erradicación mayores de 84%, comparable con terapias más utilizadas como la triple o cuádruple, con la ventaja de tener menores eventos adversos. A nivel local, pocos estudios han evaluado este esquema terapéutico y aquellos disponibles presentan limitaciones metodológicas (16). Siendo Hp un patógeno prioritario para la investigación de nuevos fármacos para la OMS debido a la creciente resistencia a claritromicina(17) y las tasas subóptimas de erradicación del esquema de primera línea en nuestro medio, resulta importante obtener evidencia de nuevos esquemas de tratamiento, entre ellos la HDDT y TT- IBP, para beneficio de la población peruana en vías de la elaboración de futuras investigaciones y guías de práctica clínica. Es por ello que el presente estudio busca comparar la efectividad del esquema dual a altas dosis y triple con doble dosis de IBP, además de identificar los principales eventos adversos y su adherencia. https://www.zotero.org/google-docs/?pwm4AL https://www.zotero.org/google-docs/?WZ2L5x https://www.zotero.org/google-docs/?Y6QiA9 https://www.zotero.org/google-docs/?dCtHy9 https://www.zotero.org/google-docs/?e9QLdO https://www.zotero.org/google-docs/?D7DpfO https://www.zotero.org/google-docs/?Iy8MxR 3 II. OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL: Comparar la efectividad de la terapia dual a altas dosis y la terapia triple con doble dosis de inhibidor de bomba de protones para la erradicación del Helicobacter pylori confirmada a través del test de aliento. OBJETIVO SECUNDARIO: 1. Identificar la efectividad de la terapia dual a altas dosis para la erradicación de Helicobacter pylori a través del test de aliento. 2. Identificar la efectividad de la terapia triple con doble dosis de inhibidor de bomba de protones para la erradicación de Helicobacter pylori a través del test de aliento. 3. Describir los principales eventos adversos relacionados con los esquemas de tratamiento. 4. Describir la adherencia de cada esquema terapéutico. 4 III. MATERIALES Y MÉTODOS 1. Diseño de investigación: Se realizó un estudio observacional, de tipo analítico longitudinal de cohorte prospectivo que comparó la terapia dual a altas dosis (grupo expuesto) compuesto por Amoxicilina 1gr tres veces al día + Esomeprazol 40 mg tres al día, por 14 días comparado con la terapia triple con doble dosis de IBP (grupo control) compuesto por Amoxicilina 1 gr dos veces al día + Claritromicina 500 mg dos veces al día + Esomeprazol 40 mg dos veces al día, por 14 días. 2. Población del estudio: Pacientes con prescripción médica de tratamiento contra Hp atendidos en los consultorios de los servicios de gastroenterología de la Clínica Anglo Americana y la Clínica San Felipe ubicados en Lima - Perú, entre octubre del 2023 y octubre del 2024. 3. Muestra y muestreo: Se realizó un muestreo no probabilístico por conveniencia de todos los pacientes que acudieron a los consultorios de 10 médicos gastroenterólogos de la Clínica Anglo Americana y la Clínica San Felipe y que cumplieron con los criterios de selección. 4. Cálculo de tamaño muestral: Para el cálculo del tamaño de la muestra se realizó una comparación de proporciones independientes respecto a la tasa de erradicación reportadas por la literatura para las dos terapias. Con una potencia del 80% se estimó que la cantidad necesaria para que el estudio sea representativo es de 188 pacientes, con 94 participantes para cada cohorte. 5 5. Criterios de selección ○ Criterios de inclusión ■ Paciente sin tratamiento previo contra Helicobacter pylori. ■ Pacientes adultos mayores a 18 años de edad con infección por Helicobacter pylori demostrada por prueba de ureasa o mediante histopatología. ■ Pacientes con prescripción del esquema dual a altas dosis o triple con doble dosis de inhibidor de bomba de protones. ■ Participantes que hayan firmado y entregado el consentimiento informado, indicando su comprensión y aceptación de los procedimientos y riesgos del estudio. ○ Criterios de exclusión ■ Pacientes que no se hayan realizado la prueba confirmatoria de erradicación de Helicobacter pylori. ■ Pacientes que hayan recibido bismuto o inhibidores de la bomba de protones 2 semanas previo al test de aliento. ■ Pacientes que hayan recibido algún antibiótico 4 semanas previo al test de aliento. ■ Pacientes con antecedentes de alergia, intolerancia o contraindicación conocida a alguno de los fármacos usados en el estudio. ■ Paciente con historia de neoplasia gástrica o gastrectomía de cualquier tipo. 6 6. Definición operacional de variables (Anexo 1) ○ Covariables: Sexo, Edad, Motivo de endoscopía, Método diagnóstico, Centro de Salud, Tiempo entre tratamiento y prueba de erradicación. ○ Variables Independientes: Esquema de tratamiento. ○ Variables Dependientes: Eventos adversos, Adherencia al medicamento, Tratamiento completo por 14 días, Erradicación de Helicobacter pylori. 7. Recolección y gestión de datos Se invitó a participar en el estudio como colaboradores a 10 médicos gastroenterólogos de ambas clínicas familiarizados y que usaran en su práctica diaria alguno de los esquemas en estudio para tratamiento de Hp. Al término de la consulta médica, se dirigió a todos los pacientes que cumplían con los criterios de selección a la sala de espera de los consultorios de gastroenterología. Allí, una persona contratada por el equipo de investigación les explicó los detalles del estudio y los invitó a participar. Tras obtener su consentimiento, formalizado mediante la firma del consentimiento informado (Anexo 5), se procedió a registrar sus datos en una ficha de registro (Anexo 2). A partir de la ficha de registro se elaboró una base de datos para el seguimiento de los participantes donde un personal médico contratado realizó llamadas telefónicas a los participantes a las 2 semanas de haber 7 concluido el tratamiento antibiótico para evaluar la adherencia y eventos adversos mediante la escala Morisky, Green and Levine (Anexo 3) y un cuestionario de eventos adversos elaborado ad hoc (Anexo 4), además de recordar las indicaciones generales del estudio. Posteriormente se recordó a través de un mensaje de texto y WhatsApp la fecha en la cual debían acudir a su cita (4 semanas posterior al término de tratamiento antibiótico) para la realización de la prueba de aliento para verificación de erradicación de Hp. Finalmente, los investigadores registraron los resultados de las pruebas de aliento que fueron enviadas por los pacientes o localizados en las historias clínicas de los participantes hasta la finalización del estudio en una base de datos en el programa de Microsoft Excel 2019 que posteriormente fueron codificadas y analizadas. 8. Análisis de datos La información obtenida fue codificada para su posterior análisis en el paquete estadístico STATA 17.0 (STATA Corp., TX, USA). En el cual, se realizó un análisis descriptivo resumiendo las variables numéricas con su media y desviación estándar y las variables cualitativas con sus frecuencias absolutas y relativas. Para el análisis estadístico bivariado se utilizó la prueba de Chi-cuadrado o Fisher para evaluar las variables cualitativas y las pruebas T student o U de Mann-Whitney para evaluar las variables cuantitativas, dependiendo de la distribución normal de la variable independiente. La evaluación de normalidad se determinó mediante el método gráfico, test de normalidad basado en asimetría y curtosis y a través 8 de la prueba de hipótesis de Shapiro Wilk. En el análisis multivariado se utilizó la regresión de Poisson robusta para el cálculo ajustado de la razón de riesgos (RR) y sus respectivos intervalos de confianza al 95% (IC 95%). La selección de las variables —esquema de tratamiento, adherencia, tratamiento completo por 14 días y eventos adversos— se plantearon como variables teóricas debido a su relevancia como factores que influencian en la tasa de erradicación final de cualquier terapia contra Helicobacter pylori descrito en la literatura. Se estableció un valor de p < 0.05 para determinar la significancia estadística de las asociaciones encontradas. Instrumentos de medición: Nuestro estudio utilizó tres principales instrumentos de medición: el test de urea en aliento (test de aliento), la escala de adherencia al tratamiento de Morisky, Green and Levine (MGL) y el cuestionario de reacción adversa medicamentosa. En primer lugar, el test de aliento fue utilizado para la detección de Hp; este test está basado en la capacidad de la bacteria para resistir el ácido estomacal a través de la ureasa y se mide por la producción final de dióxido de carbono ocasionado por la hidrólisis de la urea. Se ha reportado una especificidad del 98% y una sensibilidad del 97% en estudios internacionales (18) y en reportes de validaciones nacionales se reportó una sensibilidad del 96.6% y especificidad del 100% (19). Este test se realizó administrando por vía oral al paciente una carga de urea que está marcada con 13C o 14C, y evaluando el enriquecimiento del carbono en aliento con marcadores específicos (20). En segundo lugar, la escala de Escala Morisky, Green and Levine (MGL) https://www.zotero.org/google-docs/?zb1m98 https://www.zotero.org/google-docs/?T7xbnL https://www.zotero.org/google-docs/?Fzdx4b 9 midió la adherencia al tratamiento a través de preguntas que se realizan al paciente después de concluido el esquema terapéutico y fue validado en su versión en español (21). Su evaluación consta de 4 preguntas cortas la cual se realizan al paciente directamente, donde se considerará adherente o buena adherencia solo si responde no/si/no/no, cualquier otra respuesta será considerado no adherente o mala adherencia al tratamiento de Helicobacter pylori.(22) (Anexo 3). Finalmente, se elaboró un cuestionario ad-hoc a través de la revisión de la literatura (23–25) que fue aplicado de manera oral durante la llamada telefónica. Esta consta de una pregunta general que engloba los principales eventos adversos descritos (Anexo 4). 9. Consideraciones éticas: Este estudio de investigación fue revisado y aprobado por la Facultad de Medicina de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, el Comité Institucional de Ética en Investigación (CIEI) con SIDISI 210277 (fecha de aprobación: 15 de agosto del 2023), el Comité de Ética Institucional de la Clínica San Felipe y el Comité de Ética Institucional de la Clínica Angloamericana. El estudio garantiza la confidencialidad de los datos, los cuales están accesibles únicamente para los investigadores. La información recolectada se encuentra almacenada en una base de datos creada en Microsoft Excel 2019, la cual se mantendrá resguardada durante un máximo de 5 años exclusivamente para fines de investigación. En caso de publicación de los https://www.zotero.org/google-docs/?vzz04Z https://www.zotero.org/google-docs/?XdHsYW https://www.zotero.org/google-docs/?zE2P6t 10 resultados, no se divulgará información que permita la identificación de los participantes. Todos los participantes firmaron un consentimiento informado (Anexo 5), en el que se les explicó de manera clara y en un lenguaje comprensible, el propósito del estudio: evaluar la utilidad, el cumplimiento y los posibles eventos asociados de los esquemas propuestos. Asimismo, se detallaron los riesgos mínimos involucrados, las medidas de protección de la información personal y los beneficios, que incluyeron un material educativo sobre el tema de investigación (Anexo 6). Para evitar cualquier forma de coacción durante el reclutamiento o al firmar el consentimiento informado, este proceso se realizó al final de la consulta médica. Solo se incluyeron a los pacientes cuyos médicos hayan prescrito alguno de los esquemas propuestos. Cabe destacar que este fue un estudio observacional descriptivo, por lo que no implicó intervención alguna. Los médicos colaboradores pudieron prescribir libremente el tratamiento que consideren más adecuado para sus pacientes, según su práctica habitual, sin influencias ni coacción por parte de los investigadores. Finalmente, se respetó plenamente la autonomía de los participantes, quienes tuvieron la libertad de retirarse del estudio en cualquier momento, sin que esto implique consecuencias negativas para los mismos. 11 IV. RESULTADOS Se registraron 218 participantes en el estudio, de los cuales 104 (47.7%) realizaron la prueba de aliento para verificar la erradicación de Hp posterior al tratamiento y dentro de estos un subgrupo de 67 contestaron el cuestionario de adherencia y eventos adversos. De 104 participantes analizados 48 (46.2%) recibieron el esquema triple con doble IBP y 56 (53.8%) el esquema dual a altas dosis. Las características de la población se detallan más adelante (Tabla 1). La proporción de las variables sexo, edad, tiempo entre tratamiento y prueba de erradicación fue homogéneo entre ambos esquemas, mientras que el método diagnóstico, motivo de endoscopía y centro de salud difirió estadísticamente entre ambos esquemas de tratamiento debido a las preferencias personales de esquemas recetados por cada médico tratante y la disponibilidad de los tipos pruebas; sin embargo, de manera general el principal motivo de endoscopia fue la dispepsia (65.4%) y se utilizó la histopatología (76.9%) como principal método diagnóstico. El porcentaje de erradicación con la terapia triple con doble IBP fue del 81.3% (39 de 48) y 80.4% (45 de 56) para el esquema dual. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre ambos esquemas (Fisher 1.0, p>0.05). (Gráfico 1) (Tabla 2) Dentro del subgrupo de los 67 participantes que contestaron las encuestas, se encontró que la adherencia en el esquema triple con doble IBP fue mayor llegando al 88.2% (30 de 34), comparado con el 51.5% (17 de 33) de la terapia dual, al igual que el cumplimiento de la terapia por los 14 días 12 prescritos 88.2% (30 de 34) y 66.6% (22 de 33) respectivamente (Gráfico 2). Por otro lado, se encontró que la mayoría de pacientes para ambos esquemas no presentaron eventos adversos (50% terapia triple y 45.5% terapia dual) y dentro de los que las presentaron la mayoría fueron leves. Sin embargo, un 9.0% (3 de 33) de los pacientes que utilizaron el esquema dual experimentaron algún evento adverso moderado y ningún paciente de algunos de los grupos reportó haber presentado algún evento adverso severo (Gráfico 3). Dentro de los eventos adversos para cada terapia en particular se evidenció que disgeusia (32%) fue el principal evento adverso en la TT- IBP, mientras que el dolor abdominal (24.2%), flatos (21.2%), diarreas (18.8%) y náuseas (12.1%) fueron lo más frecuentes en la HDDT (Gráfico 4). Secundariamente, se realizó un análisis de regresión de Poisson con varianza robusta para calcular el riesgo relativo en función del esquema de tratamiento, considerando únicamente a los participantes que completaron el tratamiento y los cuestionarios de adherencia y eventos adversos. Los resultados indicaron que los pacientes tratados con HDDT presentaron un 11% menor incidencia de erradicación de Helicobacter pylori en comparación con aquellos que recibieron TT-IBP, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. (Tabla 3). 13 V. DISCUSIÓN Nuestro estudio evaluó la efectividad de dos terapias novedosas contra Hp y proporciona resultados de su erradicación relevantes para nuestro contexto nacional. Aunque nuestro diseño de cohorte observacional prospectivo mostró que ambas terapias propuestas no alcanzan la tasa mínima de erradicación recomendada por la OMS, el análisis destaca ventajas específicas de ambas terapias. La tasa de erradicación observada con la terapia dual a altas dosis (HDDT) del 80.4% sugiere un limitado porcentaje de éxito en nuestra población. Estos resultados coinciden con múltiples metaanálisis recientes, principalmente de ensayos clínicos en población asiática, en los cuales se encontró una tasa de erradicación desde 79.7% a 87.4% (26–29); sin embargo, a pesar de estos valores subóptimos estos estudios no encontraron diferencias significativas en su efectividad al compararlo con otros esquemas de primera línea como el esquema cuádruple con o sin bismuto, esquema triple, entre otros. Ello sumado a otras ventajas como baja frecuencia de eventos adversos y utilización de un menor número de antibióticos han hecho que este esquema sea recomendado como tratamiento de primera línea y de rescate por múltiples guías de práctica clínica internacionales (4,30,31). Por otro lado, a nivel regional, un ensayo clínico aleatorizado en Colombia encontró una tasa de erradicación alta de 88.7% por intención a tratar (ITT), incluso mayor a la del esquema cuádruple con una diferencia estadísticamente significativa (32). De la misma forma, un reciente estudio observacional prospectivo en Chile https://www.zotero.org/google-docs/?eC4PvU https://www.zotero.org/google-docs/?Ijq5SL https://www.zotero.org/google-docs/?RN3QKj 14 encontró también altas tasas de erradicación 91.8% por ITT (33). Mientras que, en el Perú, un estudio cuasiexperimental que utilizó terapia dual con omeprazol 40 mg y amoxicilina 1 gramo tres veces al día mostró una tasa de erradicación baja de alrededor del 73% (16). Estas diferencias podrían estar relacionadas con la frecuencia y dosis de los medicamentos ya que un metanálisis encontró una mejoría en la erradicación de aproximadamente del 15% cuando se usa la HDDT cuatro veces al día en lugar de tres como se vio en nuestro estudio, principalmente debido a que la concentración bactericida de la amoxicilina es tiempo de exposición-dependiente (34). Sumado a ello, las variaciones regionales de resistencia a este antibiótico también podrían jugar un papel importante en nuestros resultados; ya que se encontraron valores bajos en países occidentales y asiáticos, resultados variables en Latinoamérica (0 a 38%), llegando hasta el 14% en estudios de población peruana(8,35). Si bien la doble dosis de Inhibidores de bomba de protones (IBP) podrían haber aumentado la efectividad del esquema triple, las tasas de erradicación no alcanzaron valores óptimos. Según una reciente revisión sistemática a nivel global la terapia triple estándar con claritromicina por 10 y 14 días obtuvo una efectividad del 74.5% y 77.3% respectivamente (36). Ante estas las limitaciones, se propuso duplicar la dosis IBP con el fin de optimizar el pH gástrico y favorecer la acción antibiótica (37), con el cual se obtuvieron tasas de erradicación óptimas en Europa (91.5%) (38), llegando a aumentar en aproximadamente un 8% la efectividad de este esquema (39). Ello https://www.zotero.org/google-docs/?zui4DJ https://www.zotero.org/google-docs/?P0EHh8 https://www.zotero.org/google-docs/?JisLSP https://www.zotero.org/google-docs/?5jZHuf https://www.zotero.org/google-docs/?9iDfgg https://www.zotero.org/google-docs/?mukYZH https://www.zotero.org/google-docs/?6dWlm2 https://www.zotero.org/google-docs/?U0SLXA 15 también se vio reflejado en nuestro estudio donde se obtuvo una efectividad del 81.3%, siendo esta superior a las descritas en estudios observacionales previos en pacientes peruanos con efectividades de 66% a 77.2% (10–13). Estos resultados concuerdan con un estudio prospectivo en pacientes chilenos que reportó que la terapia triple con doble dosis logró una tasa de erradicación del 81.9% con valores mayores a la terapia triple clásica estándar (40). Sin embargo, a pesar de esta aparente mejoría el porcentaje de erradicación del esquema dual en nuestro estudio, aún se encuentran por debajo del umbral mínimo de efectividad del 90% recomendado por el consenso de Kioto para el tratamiento empírico de Hp (41). Estos resultados subóptimos regionales, podrían estar atribuidos a la alta resistencia local a la claritromicina, que alcanza el 43% según un metanálisis en pacientes peruanos (8) y superando de esta manera el 15% de resistencia establecido para que la terapia triple sea usada como tratamiento de primera línea (4). Pocos estudios han comparado el HDDT contra TT-IBP; sin embargo, la mayoría de estos no encontraron una diferencia significativa entre ambas terapias. Un ensayo clínico en Malasia que comparó el esquema dual a altas dosis con rabeprazol contra el esquema triple estándar encontró una erradicación de 86.2% y 92.8% por ITT, sin embargo, no encontró diferencias significativas entre ambos esquemas (42). Del mismo modo un metanálisis que comparó 3 ECAs de la terapia triple estándar y dual estándar no encontró diferencias entre ambas terapias; sin embargo, los estudios comparados fueron estudios antiguos, ninguno tenía doble dosis de IBP y https://www.zotero.org/google-docs/?NXNe31 https://www.zotero.org/google-docs/?Xw2Jne https://www.zotero.org/google-docs/?PeqvtI https://www.zotero.org/google-docs/?vZx041 https://www.zotero.org/google-docs/?g1niLZ https://www.zotero.org/google-docs/?qe9I9i 16 uno de los estudios tenía un esquema dual a base de claritromicina (43). Por el contrario, un ECA realizado en Taiwán que comparó el esquema dual altas dosis con rabeprazol por 14 días contra esquemas de primera línea encontró una erradicación de 95.3% por ITT para el esquema dual y 80.7% para el esquema triple estándar con claritromicina por 7 días con una diferencia estadísticamente significativa (44). Con lo cual nuestro estudio se suma a la evidencia de no encontrar una diferencia estadísticamente significativa entre ambas terapias y refuerza la necesidad de más estudios que comparen ambas terapias. La mayoría de nuestros participantes no presentaron eventos adversos y dentro de los que los presentaron fueron más frecuentes los eventos leves. Sin embargo, a diferencia de otros estudios en los que se reportan efectos adversos de 13% a 36.8% para la terapia dual y 22.3% para la terapia triple, nuestro estudio encontró una prevalencia alta de 45.5% y 50% respectivamente (39). De la misma forma, es llamativa la mayor prevalencia de eventos adversos moderados encontrados en la terapia dual, ya que esta terapia se ha asociado con una menor incidencia de eventos adversos cuando fue comparado con terapias de primera línea como la terapia cuádruple (33,45–47). Estas diferencias en la frecuencia de eventos adversos podrían explicarse por factores geográficos, poblacionales y metodológicos. Dentro de los que se incluye el tamaño de muestra, características clínicas de los pacientes, diferente método de recolección de resultados y la comparación de terapias distintas a las que evaluamos. Por https://www.zotero.org/google-docs/?sngLuc https://www.zotero.org/google-docs/?swokaN https://www.zotero.org/google-docs/?we3Y1A https://www.zotero.org/google-docs/?nSV8JA 17 otro lado, nuestros hallazgos respecto a la gravedad de los eventos adversos son compatibles con el predominio de eventos adversos leves encontrados en otros estudios (39). Además, un estudio multicéntrico, al igual que nuestros resultados, reportó una baja frecuencia de eventos adversos lo suficientemente significativos como para interrumpir el tratamiento (3%) (32). De manera consistente con estudios anteriores, nuestros hallazgos sugieren que la ocurrencia de eventos adversos graves es relativamente infrecuente. De la misma, forma múltiples estudios concuerdan en la presencia más frecuente de la disgeusia, náuseas y diarrea como eventos adversos de la terapia triple (40) y los síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, flatulencia, diarrea y náuseas en la terapia dual, a pesar de que escasos estudios reportan la prevalencia exacta de dichos síntomas (28,32,47,48). Nuestro estudio encontró una diferencia en la adherencia entre el esquema dual y el triple con doble dosis, siendo menor en el régimen dual. Este hallazgo contrasta con un metaanálisis en población asiática que reportó un cumplimiento superior al 95 % con esquema dual cuatro veces al día (27) y con un ensayo europeo que evidenció un cumplimiento del 92 % (29) . La mayor carga de pastillas y los tratamientos prolongados (6-12 días) que incrementan el riesgo de confusión y omisiones, reduciendo la adherencia (49), podría ser una posible explicación de nuestros hallazgos lo que se refleja en un 14 % menos de cumplimiento con la terapia cuádruple frente a la triple(50). Esto junto con la falta de estandarización en la medición de adherencia y eventos adversos, junto con sesgos asociados a escalas como https://www.zotero.org/google-docs/?onLdh8 https://www.zotero.org/google-docs/?DMmNJh https://www.zotero.org/google-docs/?yLPI3U https://www.zotero.org/google-docs/?rtbriN https://www.zotero.org/google-docs/?LwM835 https://www.zotero.org/google-docs/?TPdwsF https://www.zotero.org/google-docs/?6ziaJi https://www.zotero.org/google-docs/?3zcm82 18 Morisky-Green-Levine —que considera no adherentes a pacientes con una sola omisión—, influye en los resultados(51). Esto coincide con el estudio de Vargas, que reportó una adherencia del 65% para la terapia triple en pacientes peruanos usando la misma escala (52). Por lo que es necesario desarrollar herramientas estandarizadas que permitan evaluar la adherencia de manera precisa en contextos clínicos reales. La principal limitación recae en el tipo de estudio; puesto que la ausencia de aleatorización limita la capacidad de establecer relaciones causales definitivas, además de que las variables confusoras no consideradas durante el análisis estadístico podrían estar alterando los resultados. Para lo cual nuestro estudio siguió de manera rigurosa los principios descritos para la realización de estudios observacionales aliándose con las recomendaciones de la guía STROBE, además de ser un estudio prospectivo siendo este el que proporciona mayor grado de evidencia para evaluar efectividad de tratamiento después de los ensayos clínicos (nivel de evidencia 2b) a diferencia de los estudios retrospectivos que abundan en la literatura regional. Además de que este tipo de estudios cuenta con respaldo bibliográfico para evaluar efectividad de tratamientos bajo ciertas condiciones como cuando el financiamiento de ECA es limitado para medicamentos que ya cuentan con autorización comercial, cuando se evalúen tratamiento poco evaluados y en poblaciones que tienen poca representatividad en los ECA, condiciones que aplican para nuestro estudio (53). Ello también se ve respaldada por la Organización Mundial de Gastroenterología que menciona que cuando los ECA y meta análisis están https://www.zotero.org/google-docs/?HVWq9A https://www.zotero.org/google-docs/?5niQwi https://www.zotero.org/google-docs/?bahJPx 19 poco disponibles en ciertas regiones como el Perú, las auditorías locales de los resultados del tratamiento resultan útiles para decisión terapéutica (5). Por otro lado, el número limitado de participantes que completaron tanto la prueba de aliento como el cuestionario de adherencia y eventos adversos no alcanzó el tamaño muestral mínimo esperado, incluso tras la extensión del período de estudio inicialmente planteado. A pesar de haber proporcionado material informativo y seguimiento por parte del personal médico, atribuimos la baja adherencia al protocolo a la falta de subsidio para la prueba de control (test de aliento) y a dificultades en la comunicación entre el equipo del estudio y los pacientes. Esto obligó a realizar el análisis únicamente con los datos disponibles, lo que podría comprometer la robustez y la representatividad de los resultados. Sin embargo, esta limitación no es exclusiva de nuestro trabajo, múltiples estudios similares han reportado altos índices de abandono. Este factor, ampliamente documentado en la literatura, era previsible en el contexto de un estudio observacional. https://www.zotero.org/google-docs/?TVP0sE 20 VI. CONCLUSIONES: Nuestro estudio no encontró diferencias estadísticamente significativas en la efectividad de erradicación Helicobacter pylori entre la terapia dual a altas dosis y la terapia triple con doble dosis de inhibidores de bomba de protones, para la erradicación de Helicobacter pylori. Y si bien ambas terapias demostraron individualmente mejores valores de erradicación en comparación con estudios previos, ninguna alcanzó el umbral de efectividad del 90% recomendado. Por otro lado, la adherencia fue mayor en el esquema terapia triple con doble dosis de inhibidores, lo que podría influir en su efectividad relativa. Mientras que la incidencia de eventos adversos fue similar en ambos esquemas y fueron en su mayoría leves, aunque los eventos adversos moderados fueron más frecuentes en el esquema dual a altas dosis. Nuestros hallazgos sugieren que la terapia triple con doble dosis de inhibidores podría ser una opción preferible en comparación con la terapia dual a altas dosis. Sin embargo, también resalta la necesidad del estudio de nuevos esquemas terapéuticos adaptados a las características locales, idealmente ensayos clínicos aleatorizados, y el desarrollo de herramientas estandarizadas para evaluar la adherencia y los efectos adversos, a fin de optimizar el manejo de H. pylori en la población peruana. 21 VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editors. 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TABLAS, GRÁFICOS Y FIGURAS: Gráfico 1. Porcentaje de erradicación por esquema de tratamiento Gráfico 2. Adherencia y cumplimiento de tratamiento por 14 días. 30 Gráfico 3. Eventos adversos por severidad. Gráfico 4. Eventos adversos por síntoma específico. 31 Tabla 1. Características de los participantes Terapia triple con doble IBP (N=48) Terapia dual a altas dosis (N=56) Valor p Sexo femenino 25 (52.0%) 30 (53.6%) 1.0‡ Edad (años) 51.7 (13.4) † 49.5 (14.9) † 0.42¶ Método diagnóstico Histología 29 (60.4%) 51 (91.1%) ref Prueba rápida de ureasa 19 (39.6%) 5 (8.9%) 0.0‡ Motivo de endoscopía Dispepsia 20 (41.6%) 48 (85.7%) ref Infección por Hp 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0.0§ Gastritis 7 (14.6%) 2 (3.6%) 0.0§ Síntomas esofágicos 7 (14.6%) 3 (5.3%) 0.0§ Anemia 1 (2.0%) 0 (0.0%) 0.0§ Úlcera péptica 4 (8.3%) 0 (0.0%) 0.0§ Otros motivos 9 (18.8%) 2 (3.6%) 0.0§ Centro de salud Clínica A 29 (60.4%) 51 (91.1%) ref Clínica B 19 (39.6%) 5 (8.9%) 0.0‡ Tiempo entre tratamiento y prueba de erradicación (meses) 1.85 (1.5) † 1.9 (2.2) † 0.54* Hp: Helicobacter pylori, † Desviación estándar, ‡ Prueba de Fisher, ¶ Prueba T de student, § Prueba Chi cuadrado, *Prueba U de Mann-Whitney 32 Tabla 2. Tabla de resultados Terapia triple con doble IBP (N=48) Terapia dual a altas dosis (N=56) Valor p Test de urea en aliento negativo (erradicación) 39 (81.3%) 45 (80.4%) 1.0‡ Adherencia* 30 (70.8%) 17 (51.5%) - Tratamiento completo por 14 días* 30 (88.2%) 22 (66.6%) - Eventos Adversos* No EA 17 (50.0%) 15 (45.5%) - EA leve 17 (50.0%) 15 (45.5%) - EA moderada 0 (0.0%) 3 (9.0%) - EA severa 0 (0.0%) 0 (0.0%) - ‡ Fisher test, *Analizado únicamente en grupo de pacientes que complementario cuestionario de adherencia y eventos adversos. EA: Eventos adversos. 33 Tabla 3: Análisis de regresión de Poisson ajustada de la variable dependiente en función de las covariables: resultados de erradicación, adherencia, tratamiento completo por 14 días y eventos adversos Variables Erradicación de Helicobacter pylori RR Crudo (IC 95%) RR ajustado (IC 95%) Esquema de tratamiento Terapia triple con doble IBP Ref Ref Terapia dual 0.95 (0.75 a 1.21) 0.89 (0.66 a 1.21) * Adherencia No adherente Ref Ref Adherente 0.93 (0.72 a 1.17) 0.71 (0.52 a 0.96) Tratamiento completo por 14 días No completo Ref Ref Completo 1.00 (0.75 a 1.34) 1.32 (0.98 a 1.77) Evento adverso No EA Ref Ref EA leve 0.92 (0.72 a 1.17) 0.89 (0.69 a 1.14) EA moderado 0.79 (0.34 a 1.79 ) 0.84 (0.36 a 1.91) * Ajustado por adherencia, tratamiento completo y evento adverso (EA) IX. ANEXOS: Anexo 1. Definición operacional de variables VARIAB LE DEFINICIÓN OPERACIONAL SUBTIPO DE VARIABLE INDICADORES MEDICIÓN Covariables Sexo Características biológicas y fisiológicas que definen al hombre y a la mujer Cualitativa, nominal - dicotómica Masculino El sexo establecido en el DNI Femenino Edad Número de años desde el nacimiento del paciente Cuantitativ a, de razón Años Edad establecida en el DNI Motivo de endosco pía Diagnóstico del paciente previo a la realización de la endoscopía Cualitativa, nominal - politómica Úlcera péptica Diagnóstico registrado en formulario de registro de participante Gastritis Otro Método diagnóst ico Método diagnóstico utilizado para confirmación de la infección por Helicobacter pylori Cualitativa, nominal - dicotómico Prueba de ureasa Tipo de prueba diagnóstica establecida en la historia clínica Histopatología Centro de Salud Clínica donde se realizó el Cualitativa, nominal- Clínica Angloamericana Centro de salud diagnóstico y se administró el tratamiento. dicotómica Clínica San Felipe reportado por el médico tratante en el que se haya atendido al paciente Tiempo entre tratamie nto y prueba de erradica ción Tiempo entre fecha de último día de tratamiento y fecha de día toma de prueba de aliento Cuantitativ a, de razón Meses Informe de prueba de aliento y formulario de registro de participante Variable Independiente Esquem a de tratamie nto Grupo de medicamentos administrados al paciente para tratamiento de la infección por Helicobacter pylori Cualitativa, nominal- dicotómica Terapia dual a altas dosis IBP tid + Amoxicil ina tid Esquema de tratamiento reportado en receta médica y/o historia clínica Terapia triple con doble IBP IBP bid + Amoxicil ina bid + Claritrom icina bid Variables Dependientes Eventos Adverso s Toda aquella respuesta nociva, no deseada y no intencionada que se produce tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie Cualitativa, nominal- politómica No presenta evento adverso Cuestionario ad hoc de efectos adversos - Anexo 6 Eventos adverso s leves Disconfor t que no afecta las actividad es diarias Eventos adverso s modera dos Disconfor t que afecta actividad es diarias humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad Eventos adverso s severos Malestar que interrump e severame nte las actividad es diarias Adheren cia al medica mento Toma de la medicación de acuerdo con la dosificación del programa prescrito y la persistencia de su consumo a lo largo del tiempo Cualitativa, nominal- dicotómica Adhere nte Respuest a no/si/no/ no en la Escala MGL Escala Morisky, Green and Levine (MGL) - Anexo 5 No adheren te Cualquier otra respuesta en la Escala MGL Tratami ento complet o por días Toma de la medicación por 14 días Cualitativa, nominal- dicotómica Tratami ento complet o Paciente refirió haber tomado el tratamien to por 14 días Escala Morisky, Green and Levine (MGL) - (Anexo 5) Tratami ento incompl eto Paciente refirió haber tomado el tratamien to por menos de 14 días o no lo tomo Erradica ción de Helicob acter pylori Resultado de la erradicación a través del test de aliento. Cualitativo, nominal- dicotómica Positivo Extraído del reporte de la prueba de urea en aliento (test de aliento) Negativo tid: 3 veces por día, bid: 2 veces por día Anexo 2. Ficha de recolección de datos FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Nombre*: ______________________________ Número de celular*: ______________________________ Código de identificación de pacientes: ______________________________ Sexo: Masculino () Femenino ( ) Edad: ___________ Diagnóstico: Úlcera péptica ( ) Dispepsia ( ) Otro ( ) Prueba diagnóstica: Prueba de ureasa ( ) Histopatología ( ) Esquema de tratamiento: Dual a altas dosis ( ) Triple con doble IBP ( ) Lugar de Registro: Clínica Angloamericana ( ) Clínica San Felipe ( ) Fecha de registro: ____________ Número de Intento de llamada: Primer intento ( ), Segundo intento ( ), Tercer intento ( ) Comunicación telefónica: Se logró comunicar ( ) No se logró comunicar ( ) Fecha de comunicación telefónica: ______________ Eventos adversos: No ( ), Sí: Leve ( ), Moderada ( ), Grave ( ), cuál fue la reacción: _______________ Adherencia: Resultado de prueba de erradicación (test de aliento): Positivo ( ) Negativo ( ) Fecha de prueba de erradicación: ____________ * El Nombre y número telefónico será registrado en una base aparte llamada base de datos de identificación, la cual contendrá estos datos junto con el código único de identificación y será eliminada una vez culmine el periodo de recolección de datos. Anexo 3. Escala Morisky, Green and Levine (MGL) - adherencia al tratamiento Cuestionario de adherencia al tratamiento 1. ¿Dejó de tomar algún medicamento de los que se dio para el tratamiento? Sí No 2. ¿Toma los medicamentos a las horas indicadas? Sí No 3. ¿Dejó de tomar la medicación al sentir mejoría? Sí No 4. ¿Dejó de tomar la medicación al sentirse mal durante el tratamiento? Sí No Se considera adherente o buena adherencia solo si responde no/si/no/no, cualquier otra respuesta será considerado no adherente o mala adherencia al tratamiento de Helicobacter pylori. Anexo 4. Cuestionario de eventos adversos a medicamentos, ad-hoc Cuestionario de eventos adversos asociados a medicamentos 1. Marque con X en el recuadro si presentó alguno de los siguientes síntomas durante su tratamiento para Helicobacter pylori: ● Dolor abdominal o estomacal ● Hinchazón o balonamiento estomacal ● Dolor de cabeza ● Mareos ● Otro: (escriba) _________ 2. ¿Alguno de estos síntomas alteró significativamente sus actividades diarias? 3. Sí No 4. ¿Alguno de estos síntomas hizo que dejara de tomar su medicamento? Sí No 5. ¿Fue hospitalizado o acude a algún centro de salud por presentar alguno de estos síntomas? Sí No 5. Si marcó “Sí” en alguna de las preguntas 2, 3 y 4 escriba cuál fue el síntoma que presentó: _____________________________ Anexo 5. Consentimiento informado Anexo 6: Folleto informativo para participantes