“RELACIÓN ENTRE LA DEPRESIÓN Y CONTEO DE LINFOCITOS CD4+ EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA, UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA” TESIS PARA OPTAR EL GRADO DE MAESTRO EN INMUNOLOGÍA ERIKA TATIANA BRAND ALARCON LIMA – PERÚ 2024 ASESOR CESAR ANTONIO LOZA MUNARRIZ Magister en Medicina, Especialista en Medicina Interna, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Especialista en Nefrología, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Prof. Principal de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, Diplomado de Epidemiología Clínica (Universidad de Temuco – Chile). JURADO DE TESIS MG. LEANDRO HUAYANAY FALCONI PRESIDENTE. MG. JOSÉ LUIS ROJAS VILCA VOCAL. MG. WILLY MANUEL CERÓN TELLO SECRETARIO DEDICATORIA. A mis padres y mi hermano que me han enseñado disciplina y amor, presente siempre a pesar de las distancias. A mi esposo, por su incansable respaldo y comprensión. A Darío, que me ha visto como inmunóloga desde el primer momento. AGRADECIMIENTOS. A mis compañeros y maestros por su compañía en este camino de aprendizaje. FUENTES DE FINANCIAMIENTO. Tesis Autofinanciada. TABLA DE CONTENIDO 1. INTRODUCCION ................................................................................................ 1 1.1. Epidemiología de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana.... 1 1.2. Recuperación incompleta de CD4+ ................................................................ 2 1.3. Depresión en la infección por VIH ................................................................. 9 1.3.1. Medición de la depresión .............................................................. 10 1.4. La salud mental y el recuento de CD4+ ....................................................... 12 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................... 16 3. JUSTIFICACIÓN ............................................................................................... 19 4. OBJETIVOS ....................................................................................................... 21 4.1. Objetivo general: .......................................................................................... 21 4.2. Objetivos específicos: ................................................................................... 21 5. METODOLOGIA ............................................................................................... 22 5.1. Definición de pregunta de investigación: ..................................................... 22 5.2. Selección de los estudios: ............................................................................. 24 5.3. Métodos de selección de los estudios: .......................................................... 25 5.3.1. Bases de datos: ............................................................................ 25 5.3.2. Motores de búsqueda: ................................................................... 26 5.3.3. Términos de búsqueda: ................................................................. 27 5.4. Selección de artículos: .................................................................................. 30 5.5. Extracción de datos: ..................................................................................... 31 5.6. Herramientas: ............................................................................................... 32 5.7. Evaluación de la calidad: .............................................................................. 32 5.8. Evaluación del riesgo de sesgos: .................................................................. 35 5.8.1. Sesgo de publicación: ................................................................... 36 5.9. Análisis de datos: .......................................................................................... 38 5.9.1. Síntesis Cualitativa (revisión exploratoria):..................................... 38 5.10. Aspectos éticos: ........................................................................................ 39 6. RESULTADOS ................................................................................................... 40 6.1. Características sociodemográficas de la población: ..................................... 41 6.2. Características clínicas de la población: ....................................................... 42 6.3. Metodologías para evaluar las variables: ..................................................... 43 6.4. Prevalencia de depresión: ............................................................................. 44 6.5. Relación de depresión y conteo de CD4+: ................................................... 45 7. DISCUSIÓN ....................................................................................................... 50 8. LIMITACIONES ................................................................................................ 61 9. CONCLUSIONES .............................................................................................. 63 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS .................................................................... 65 ANEXOS ................................................................................................................ 87 ABREVIATURAS 3TC: Lamivudina ACTG: Cuestionario de adherencia del Grupo de ensayos clínicos sobre el SIDA. BDI: Inventario de depresión de Beck. BHS: Escala de desesperanza de Beck. BMI: Body mass index. CES-D: Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos. CD: Cluster differentiation. CV: carga viral. DE: desviación estándar ESSI: Apoyo Social Enriquecido. HADS: Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria. IES: Escala de Impacto de Evento. GBL: Get busy living Study (NR01 NR04857) KHARMA: keepinh Healthy and active with medication and risk reduction adherence proiect (R01 NR008094-01-A1) PVVIH: Personas Viviendo con VIH. PSS: Escala de Estrés Percibido. PTSD: Trastorno de estrés postraumático. SIDA: Síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida SK: Sarcoma de Kaposi. TARV: Terapia antirretroviral VIH: Virus de inmunodeficiencia humana. VHC: Virus de la Hepatitis C. ZDV: Zidovudina. RESUMEN Introducción: Desde sus inicios, la pandemia del VIH supuso un reto importante para la salud pública en virtud de la facilidad para transmisión, las múltiples dificultades para desarrollar medicamentos efectivos, los factores psicosociales relacionados con la adherencia y la capacidad del virus para evadir no solamente al sistema inmune sino también la acción de la terapia antirretroviral. Uno de los eventos relacionados con la morbilidad y mortalidad en esta población es el recuento de CD4+. El fallo inmunológico es un evento común, así es necesario dilucidar los mecanismos que promueven la ocurrencia de este fenómeno, y de esta manera crear nuevos blancos de intervención en estos casos. Objetivos de la revisión sistemática: Describir la relación entre la depresión con la falla inmunológica en pacientes con infección por VIH. Métodos de selección de los estudios: Se realizo una revisión sistémica aplicando la metodología planteada por la declaración PRISMA. Criterios de selección de los estudios: se incluyeron publicaciones originales estudios de casos y controles y/o cohortes cuyo objetivo principal sea determinar la relación entre la depresión y el fallo inmunológico. Resultado principal: se identificaron 3578 referencias; de los cuáles solo se incluyeron 15 artículos para efectuar un resumen cualitativo. Debido a la heterogeneidad de los artículos no fue posible realizar metaanálisis. Todos los pacientes fueron adultos de ambos sexos entre 20 y 74 años, con una media de edad entre 34,91 y 49 años. El tiempo de diagnóstico osciló entre 6 meses y 26 años; Todos recibieron tratamiento con TARV entre 25.14 meses y 5.9 años. La depresión fue evaluada por diferentes escalas, también se evaluaron, ansiedad, soporte social y bienestar espiritual. La prevalencia de depresión/síntomas depresivos varió entre 13.1% hasta 57.8%; el grado de depresión fue moderada y en uno de los estudios solo un 15% recibían tratamientos farmacológicos específicos para trastorno depresivo. En la mayoría de los estudios se halló una correlación inversa entre la severidad de la depresión y los niveles del CD4+ (a más severidad menores nivel de CD4+). Igualmente, los pacientes con depresión tenían valores menores en el recuento de CD4+ comparado con los pacientes sin depresión. La carga viral detectable era más frecuente en pacientes con depresión. La reducción del recuento del CD4+, también se relacionaban con la ausencia de tratamiento antidepresivo, ansiedad, estrés y apoyo social. Conclusión: La mayoría de los estudios observacionales muestran que la depresión y/o síntomas depresivos se relacionan con la falla inmunológica en pacientes con VIH en tratamiento con TARV. Se requieren más estudios que confirmen estos hallazgos y cuantifiquen de manera precisa el efecto de esta relación. Palabras claves: Depresión, Síntomas Depresivos VIH, morbilidad, VIH, Virus de Inmunodeficiencia Humana. ABSTRACT Introduction: Since its beginning, the HIV pandemic has posed a significant challenge for public health due to the ease of transmission, the multiple difficulties in developing effective medications, the psychosocial factors related to adherence, and the virus's ability to evade not only the immune system but also the antiretroviral therapy effect. One of the events related to morbidity and mortality in this population is the CD4+ count. Immune failure is a common event, which is why it is necessary to elucidate the mechanisms that promote the occurrence of this phenomenon, and in this way create new targets for intervention in these cases. Objectives of the systematic review: To describe the relationship between depression and immunological failure in patients with HIV infection. Study selection methods: A systemic review was carried out applying the methodology proposed by the PRISMA declaration. Study selection criteria: Original publications were included, case-control studies and/or cohorts whose main objective was to determine the relationship between depression and immune failure. Main result: 3578 references were identified; of which only 15 articles were included to carry out a qualitative summary. All patients were adults of both sexes between 20 and 74 years old, with a mean age between 34.91 and 49 years. The time of diagnosis ranged from 6 months to 26 years; All received ART treatment between 25.14 months and 5.9 years. Depression was evaluated by different scales, anxiety, social support and spiritual well-being were also evaluated. The prevalence of depression/depressive symptoms ranged from 13.1% to 57.8%; The degree of depression was moderate and only 15% received selective treatments. In most studies, an inverse correlation was found between the severity of depression and CD4+ levels (More severity, lower CD4+ level). Likewise, patients with depression had lower CD4+ count values compared to patients without depression. Detectable viral load was more common in patients with depression. The reduction in CD4+ count was also related to the absence of antidepressant treatment, anxiety, stress and social support. Conclusion: Most observational studies show that depression and/or depressive symptoms are related to immune failure in HIV patients on ART. More studies are required to confirm these findings and precisely quantify the effect of this relationship. Keywords: Depression, HIV Depressive Symptoms, morbidity, HIV, Human Immunodeficiency Virus. 1 1. INTRODUCCION 1.1. Epidemiología de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. La pandemia de infección por Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y Síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) persiste como un reto en salud pública pese a los enormes esfuerzos realizados para superarla. Se estima que 100 000 personas contrajeron el VIH en América Latina en 2018, un aumento del 7% en comparación con 2010 (1). Desde 1990 las tasas de mortalidad iniciaron un descenso, el cual fue más marcado en los países desarrollados como Brasil y EE. UU, esta disminución se hizo evidentes a nivel mundial alrededor del 2005 a nivel global en incluso en regiones menos favorecidas como África subsahariana. Se documenta que la tasa actual es de 11/100 000 muertes, se espera que siga disminuyendo a 8,5 muertes para 2040(2). Según la OMS para el 2021 en el mundo vivían 38.400.000 personas infectadas por VIH, causando estas 650.000 muertes relacionadas(3). 2 En Colombia, para el último reporte a corte del 31 de enero de 2020, de las 116.862 personas que viven con VIH y están afiliadas al sistema de salud, el 94% de las personas tuvieron acceso al tratamiento y de estas el 85% lograron la supresión viral (<1.000 copias/ml)(4). 1.2. Recuperación incompleta de CD4+ Con la instauración de la terapia antirretroviral (TARV) se espera que ocurra la reconstitución inmunitaria es la respuesta inmunológica de las células del sistema inmune, principalmente las células T CD4+(5). La TARV altamente efectiva logró mejorar el pronóstico de las personas con VIH, pese a esto aun cuando la atención es temprana, es una constante el menor tiempo que estos pacientes permanecen en un estado “saludable” y la disminución en la expectativa de vida, la cual puede ser alrededor de 8 años menor para las personas que viven con el VIH (PVVIH) cuando se comparan con personas sin la infección(6, 7). En un metaanálisis en África oriental el fallo inmunológico fue de 21,89%. En el análisis de subgrupos realizado por región geográfica, la prevalencia combinada de 3 fracaso del tratamiento inmunológico en Etiopía fue del 15,2%, mientras que en Tanzania fue del 53,93 % (8). Si se mantiene la supresión virológica mediada por TARV, uno de los objetivos es que la mayoría de las personas logren una recuperación inmunológica hasta normalizar sus valores de CD4+ (>500 células/ μL); sin embargo, porcentajes variables de personas especialmente de quienes inician su TARV con recuentos de CD4+ muy bajos (<200 o 100 células/ mm3), entre el 25 y 70 % no experimenta un aumento adecuado en sus recuentos de células CD4+ (9-11) Iniciar TARV con un recuento de CD4+ de > 500 células/mm3 muestra beneficios cuando se compara con inicios en recuentos <350 células/mm3 (12). Entre más bajos sean los conteos de CD4+ al momento de inicio de la TARV menor será la recuperación inmunológica, así el 95% de los pacientes que inician con recuentos de 300 células/mm3 lograron alcanzar un recuento de 500 células/μL, esta cifra disminuyó a 75% para los que iniciaron entre 100 y 200 células/ μL y 44 % en pacientes con <100 células/μL (10). Otro estudio mostro que el 48,2 % de aquellos con un recuento inicial de CD4 <100/μL no logra alcanzar un recuento superior a 500 cels/μL (13). La recuperación de recuentos de CD4+ a valores iguales o superiores a 900cels/mm3 se dio hasta en un 64 % de pacientes que iniciaron la TAR temprano versus el 34 % de en los pacientes con inicio tardío, considerándose como temprano ≤4 meses desde la infección. Con lo cual se corroboro que el inicio temprano de la TARV favorece el 4 pronóstico reflejado en una máxima recuperación celular(14) y por el contrario el inicio tardío de la terapia antirretroviral hace que los recuentos de CD4+ alcanzados por los pacientes, sean más bajos. (15). Se espera que la supresión virológica favorezca el incremento progresivo del CD4+ por un periodo de hasta 10 años, con incrementos significativos durante el primer año, independientemente del esquema TARV utilizado, aunque se percibe un incremento que se enlentece después de 4 años y para los pacientes que iniciaron con un recuento celular <500 células/mm3 se da un periodo de meseta después de este tiempo(10, 15- 17). Se observo que tras un periodo de 6 años de aquellos pacientes con CD4 iniciales >350 células/ μL retornaron a recuentos normales (15). El recuento de CD4 + es uno de los marcadores utilizados en el seguimiento de la infección por el VIH-1 y se ha documentado relación de este marcador con morbimortalidad, incluyendo pacientes que se encontraban virológicamente suprimidos(10, 18). La recuperación incompleta de CD4+ o el fallo inmunológico cuenta con múltiples definiciones y aun no existe consenso frente a las mismas, en la tabla 1 se observan las diferentes definiciones que se encuentran en la literatura(19). Definición de paciente respondedor y no respondedor. 5 No respondedor Respondedor Recuento total de células T CD4+ < 500 células/µl entre 2 y 12 años después del inicio de la TAR, con CV indetectable. Recuento total de células T CD4+ < 500 células/µl entre 2 y 12 años después del inicio de la TAR, con CV indetectable. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 200 células/µl desde el inicio hasta 7 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 200copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ > 500 células/µl desde el inicio hasta 7 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 200copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 20 % desde el inicio y/o recuentos de células T CD4+ < 200 células/µl entre 1 y 3 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ > 20 % desde el inicio y/o recuentos de células T CD4+ < 200 células/µl entre 1 y 3 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 100 células/µl desde el inicio hasta 1 año después del inicio del TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ > 100 células/µl desde el inicio hasta 1 año después del inicio del TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 50 células/µl desde el inicio Aumento en el recuento de células T CD4+ > 50 células/µl desde el inicio 6 hasta 3 a 9 meses después del inicio del TAR, con un índice indetectable de CV en plasma. hasta 3 a 9 meses después del inicio del TAR, con un índice indetectable de CV en plasma. Recuento total de células T CD4+ < 200 células/µl a los 2 años después de inicio de la TAR, con un plasma CV indetectable. Recuento total de células T CD4+ < 200 células/µl a los 2 años después de inicio de la TAR, con un plasma CV indetectable. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 200 células/µl desde el inicio hasta 1 año después del inicio del TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml Aumento en el recuento de células T CD4+ > 200 células/µl desde el inicio hasta 1 año después del inicio del TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml Recuento total de células T CD4+ < 350 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ > 400 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ < 350 células/µl y/o aumento en el recuento de linfocitos T CD4+ < 30 % desde el inicio entre 1 y 10 años después del inicio de la TARV, con CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ > 350 células/µl y/o aumento en el recuento de linfocitos T CD4+ > 30 % desde el inicio entre 1 y 10 años después del inicio de la TARV, con CV plasmática indetectable. 7 Recuento total de células T CD4+ < 500 células/µl y relación CD4/CD8 < 1 a los 8 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ > 900 células/µl y relación CD4/CD8 < 1 a los 8 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 50 copias/ml. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 400 células/µl desde el inicio hasta los 5 años después del inicio de la TARV, con CV plasmática indetectable. Aumento en el recuento de células T CD4+ > 400 células/µl desde el inicio hasta los 5 años después del inicio de la TARV, con CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ < 350 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ > 500 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ < 400 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 20 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ > 600 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con ARN del VIH en plasma < 20 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ < 250 células/µl a los 2–3 años después del inicio de la TAR, con una CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ > 250 células/µl a los 2–3 años después del inicio de la TAR, con una CV plasmática indetectable. Aumento en el recuento de células T CD4+ < 50 células/µl desde el inicio Aumento en el recuento de células T CD4+ > 100 células/µl desde el inicio 8 hasta 1 año después del inicio de la TARV, con ARN del VIH en plasma < 40 copias/ml. hasta 1 año después del inicio de la TARV, con ARN del VIH en plasma < 40 copias/ml. Recuento total de células T CD4+ < 270 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con una CV plasmática indetectable. Recuento total de células T CD4+ > 270 células/µl a los 2 años después del inicio de la TAR, con una CV plasmática indetectable. Tabla 1. Definición de paciente respondedor y no respondedor frente a la TARV. Fuente: Yang X, Su B, Zhang X, Liu Y, Wu H, Zhang T. Incomplete immune reconstitution in HIV/AIDS patients on antiretroviral therapy: Challenges of immunological non-responders. J Leukoc Biol. 2020;107:597–612.(19) En las PVVIH mientras el recuento de CD4+ sea elevado el patrón de mortalidad es similar al de la población general(20), al contrario de los pacientes con recuperación incompleta de CD4+, quienes tienen un mayor riesgo de SIDA y condiciones relacionadas, además de mayor riesgo de morbilidad y mortalidad graves no relacionadas con el SIDA. (11, 21, 22). Las personas con VIH que tienen recuentos de CD4 <200 células/uL durante la supresión viral mediada por TARV tiene un riesgo superior de morbilidad y mortalidad no relacionada con SIDA (20, 22-24) en un estudio se describió que a pesar de al menos 3 años de TARV supresor, el riesgo de mortalidad es 2,6 veces mayor que aquellos con recuentos de células CD4+ más altos (25) 9 La comorbilidad observada en estos pacientes incluyen la fracturas por fragilidad(26), enfermedad cardiovascular (27), enfermedad hepática (28), y cáncer sea este considerado o no como condición definitoria de SIDA(29). Se considera que todos los pacientes se verán beneficiados por el incremento en el conteo de CD4+, sin embargo, dichos beneficios son de mayor magnitud cuando los recuentos de CD4+ son más bajos (30). Varios factores se han asociado con una recuperación deficiente del recuento de células CD4+ después del inicio de la TARV, entre ellos están la edad, sexo, el estadio clínico de la enfermedad o su clasificación según el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la duración de la infección por el VIH no tratada, la coinfección por hepatitis viral, el nivel inicial de células CD4+, regímenes específicos de TARV (especialmente aquellos que involucran ZDV y 3TC), y la ocurrencia previa de Sarcoma de Kaposi (SK) (19, 31-34). Los factores genéticos y ambientales también se han relacionado con una recuperación deficiente en la recuperación inmunológica (35, 36). 1.3. Depresión en la infección por VIH Las estimaciones indican que la depresión afectara a 350 millones personas en todo el mundo y será la principal causa de morbilidad para el año 2030(37). La depresión es 10 una enfermedad frecuente, crónica e incapacitante que además presenta una elevada recurrencia(38), para el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales 5 (DSM V) al menos uno de los síntomas consistentes en estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o de placer. Además, también se consideran otros síntomas como pérdida de peso no intencionada, trastornos de inicio o mantenimiento del sueño, agitación o fatiga. Se excluyen de este diagnóstico a los pacientes que hubiesen presentado episodios de manía o hipomanía previos(39). 1.3.1. Medición de la depresión Escala Descripción Inventario de depresión de Beck (IDB) Cuestionario de 21 ítems para responder utilizando la opción múltiple, autodiligenciado, el cual detecta la depresión, mide medir las manifestaciones conductuales y la gravedad de la depresión. Avalado para su uso entre los 13 a 80 años(40, 41). La Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES- D) Cuestionario de 20 ítems, se puede aplicar desde los 6 años en adelante, detectan la presencia de depresión en la semana previa a la aplicación de la herramienta, creada para la población general y de máxima aplicación actualmente en atención primaria(42). 11 EQ-5D presentado por el Grupo EuroQol es un instrumento para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud, puede aplicarse en población sana y/o con diversas patologías. Tiene 3 partes: niveles de gravedad por dimensiones (5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión), escala visual analógica (EVA) y el índice de valores sociales para cada estado de salud generado. En su versionEQ-5D-Y se utiliza desde 8 a 15 años, y a partir de esta edad la versión ED-5Q (43, 44). Escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D) Contiene 21 ítems, pero se puntúa en base a los primeros 17 ítems, escala de 5 o 3 puntos. Mide la depresión en las personas antes, durante y después del tratamiento(45). Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) Se trata de una adaptación de la escala de calificación de depresión de Hamilton con varios elementos en común pero un número menor de ítems. Escala de 10 ítems de uno a 7 puntos. Aplicable en personas de 18 años o más(46). Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva- Autoinformada (QIDS- SR) Mide la gravedad de los síntomas depresivos en adultos mayores de 18 años. Evalúan los síntomas atendiendo a los criterios del DSM-IV en nueve dominios que comprenden 1) estado de ánimo triste; 2) concentración; 3) autocrítica; 4) ideación suicida; 5) interés; 6) energía/fatiga; 7) dormir 12 perturbación (insomnio o hipersomnio inicial, medio y tardío); 8) disminución/aumento del apetito/peso; y 9) psicomotor, utilizan una escala tipo Likert de 4 puntos que evalúa comportamiento y estado de ánimo en la última semana(47). Tabla 2. Escalas para la medición de la depresión. Fuente: elaboración propia. 1.4. La salud mental y el recuento de CD4+ En 1975 aparece por primera vez el término psiconeuroinmunología, para describir como las reacciones del sistema nervioso afectaban las respuestas inmunológicas, observaciones que fueron realizadas por Robert Ader, psicólogo y Nicholas Cohen, inmunólogo(48). La depresión se comporta como son un factor de riesgo independiente para la mortalidad en los adultos mayores que residen en la comunidad(49). La depresión se comporta como factor predictivo en el comportamiento de la pendiente de CD4+ y Carga viral de VIH (CV-VIH), así como otros factores psicosociales como la desesperanza, afrontamiento evitativo y el nivel educativo(50, 51). 13 En un seguimiento realizado a mujeres con infección en un periodo de 2 años se encontró que mientras que el 8 % de las mujeres con síntomas depresivos limitados o sin ellos murieron, esta cifra ascendió al 16 % en aquellas con síntomas depresivos intermitentes y el 23 % con síntomas depresivos crónicos, se concluyó que las mujeres con síntomas depresivos crónicos aún tenían 2 veces más probabilidades de morir que aquellas con síntomas depresivos limitados o sin síntomas(52). Investigaciones previas sugieren que la inflamación crónica de bajo grado, el deterioro inmunitario celular y la depresión mantienen un circuito fisiopatológico reciproco(53). Existe una disminución en el funcionamiento del sistema inmunológico claramente asociadas con la depresión, el estado de ánimo deprimido y el estrés(54). Existe evidencia que relaciona a la depresión con alteraciones en la inmunidad celular tales como: disminución de la cantidad de las células asesinas naturales (55) y alteraciones en conteo de poblaciones de glóbulos blancos, alteraciones que fueron superiores en poblaciones de mayor edad u hospitalizadas(56). También se documentó disminución de la respuesta proliferativa de los linfocitos T a mitógenos(57). Se han documentado alteraciones relacionadas con la inmunidad humoral, entre ellas regulación al alza de Interleucina- 6 (IL-6), forma soluble del receptor de IL-6 (sIL-6R), forma soluble del receptor de IL-2 (sIL-2R) en pacientes con depresión mayor(58). Se observan concentraciones significativamente más altas de las citocinas: factor de necrosis tumoral- alfa (TNF-alfa) e IL-6 en pacientes deprimidos(59). 14 La prevalencia de depresión en las PVVIH no es despreciable, se ha documentado la existencia de prevalencias superiores cuando se comparan con la población general(60), así oscila entre un 9.9% y un 66%, dependiendo del sexo, la edad, la situación laboral y el nivel de ingresos(60-63). El periodo de tratamiento inferior a 1 año, la ansiedad, el sexo femenino, y la inmunodeficiencia grave son factores que incrementan el riesgo de depresión en esta población(64). En la población que vive con VIH/SIDA la depresión se asoció a disminución de los recuentos de células CD4+ y progresión de la enfermedad(65, 66), hay un incremento importante de los síntomas a medida que la enfermedad avanza(67). Una de las alteraciones inmunológicas claramente evidenciable en los pacientes con infección por VIH es la disminución en el recuento de CD4+, la cual se da de manera progresiva en el curso de la misma y compromete el bienestar y la calidad de vida, por el riesgo incrementado a padecer patologías infecciosas, oncológicas y degenerativas. Se ha observado a la depresión severa asociada específicamente con un recuento de CD4 <200 células/mm3(68) y a los bajos recuentos de CD4+ como un marcador de la depresión no tratada(63). Las personas con síntomas depresivos crónicos o intermitentes tuvieron una disminución de del recuento de CD4+ mayor que aquellos con síntomas depresivos limitados o sin ellos(52), Igualmente el aumento de la gravedad de la depresión se 15 asocia directamente con el aumento de los síntomas de la infección por VIH y con la mortalidad directamente relacionada con la infección(69, 70). 16 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La infección por el VIH se transmite mediante relaciones sexuales, el compartir agujas o transmisión materno perinatal. El SIDA es la consecuencia final de la infección y es producto de un profundo deterioro de la función inmunitaria que se evidencia de manera paraclínica con el conteo de linfocitos TCD4+. La TARV cambio el pronóstico de la enfermedad por el VIH, para la cual inicialmente solo se ofrecía un enfoque paliativo y encaminado a evitar la infección oportunista. Los objetivos principales de la terapia contra el VIH son: la supresión virológica y recuperación inmune, la detención de la progresión de la enfermedad, mayor supervivencia, la reducción de la morbilidad y mejoría en calidad de vida(71). El valor de linfocitos CD4+ en sangre es el indicador fundamental del estado inmunológico y su seguimiento es útil a la hora de evaluar la respuesta al TARV, puede observarse la cifra absoluta, sin embargo, la porcentual es también relevante y tiene la misma aplicación en la clínica. La significancia del valor de CD4+ es inferior en pacientes virológicamente suprimido con apropiada recuperación inmunológica. Otros marcadores relevantes son las cifras de linfocitos CD8+ (>1500/uL) y los valores bajos en la relación de CD4+/CD8+ como indicadores de inmunosenescencia(72). 17 La falla inmunológica se da si hay una disminución de los recuentos de CD4+ hasta un valor igual o inferior al valor existente previo a la terapia o una caída del 50 % desde el valor máximo durante el tratamiento o niveles persistentes de CD4+ por debajo de 100 células/mm3 6 meses después del inicio del TARV(73). La inmunosupresión avanzada caracterizada por las infecciones oportunistas presentadas en estos pacientes hospitalizados con infección por VIH/SIDA fue el principal factor de mortalidad(74). La falla inmunológica temprana a pesar de la supresión virológica se asocia con mortalidad temprana después del inicio del TARV en pacientes con VIH/tuberculosis avanzada(75). Los niveles de CD4+ se asocian no solamente a complicaciones del SIDA sino también a morbilidad y mortalidad no definitorias de SIDA(76). Esto plantea la necesidad de monitorización estrecha de esta variable como parte del seguimiento con el objetivo de mejorar los desenlaces en estos pacientes. Para disminuir el problema relacionado con el fenómeno de falla inmunológica se han propuesto varias estrategias que deberían hacer parte del abordaje de rutina de los pacientes con VIH tales como el inicio temprano de la TARV, esto con la finalidad de evitar la inmunosupresión severa, detección temprana y manejo de falla, optimización de la adherencia para mejorar la calidad de vida, reducir la mortalidad relacionada y evitar el agotamiento de la TARV(73, 77). 18 Actualmente existe soporte para los factores de riesgo que actúan como predictores en el fallo inmunológico algunos de ellos claramente relacionados como lo son la edad y el inicio tardío de la TARV, sin embargo, la literatura no es concluyente frente a otros más, el presente estudio hipotetiza que la depresión está directamente relacionada con el fallo inmunológico en pacientes que reciben TARV y lograron la supresión virológica. Mediante la presente revisión sistemática se busca dar respuesta a la pregunta de investigación: ¿Cuál es la asociación entre la depresión y el fallo inmunológico en pacientes con infección por VIH? 19 3. JUSTIFICACIÓN Desde sus inicios la pandemia del VIH supuso un reto importante para la salud pública en virtud de la facilidad para transmisión, las múltiples dificultades para desarrollar medicamentos efectivos, los factores psicosociales relacionados con la adherencia y la capacidad del virus para evadir no solamente al sistema inmune sino también para desarrollar resistencia a la TARV. Actualmente se ha recorrido un gran camino en materia de TARV, mecanismos fisiopatológicos del virus, medios de prevención, sin embargo en materia de comorbilidades y calidad de vida los caminos se han transitado de una manera más lenta, quizás porque en un inicio lo que se presentó como urgente fue controlar la infección, sin embargo hoy como ya se menciona en la evidencia científica disponible el VIH es una infección que causa envejecimiento prematuro y con ello muchas comorbilidades que pueden llegar a comprometer seriamente la funcionalidad y calidad de vida de las personas que padecen. Las respuestas en cuanto a los mecanismos para abordar el fallo inmunológico son aún hoy un interrogante, pese a que se han descrito algunos factores de riesgo relacionados con el tema, aún persiste la duda sobre las estrategias y abordaje terapéutico frente a 20 este fenómeno que carece de inocuidad sobre el estado de salud del paciente en una perspectiva holística. Uno de los aspectos que ha cobrado gran relevancia en los últimos tiempos en relación al funcionamiento del sistema inmune es la enfermedad neuropsiquiátrica y dentro de ellas la depresión y la ansiedad han sido ampliamente estudiadas, valdría la pena entonces observar si la depresión es realmente un factor que afecta la recuperación inmunológica y si su presencia está relacionada igualmente con una evolución inmunológica pobre en pacientes que han tenido óptimo control del virus con los TARV actuales. 21 4. OBJETIVOS 4.1. Objetivo general: - Describir la relación entre la depresión con la falla inmunológica en pacientes con infección por VIH. 4.2. Objetivos específicos: - Describir sociodemográficamente la población a estudio. - Describir la prevalencia de depresión en la población observada. - Comparar las características clínicas la población que presenta recuperación incompleta en conteo de CD4+ con aquella que manifiesta adecuada respuesta inmunológica. - Describir la relación entre la progresión inmunovirológica con la presencia de depresión. 22 5. METODOLOGIA 5.1. Definición de pregunta de investigación: El presente estudio es una revisión sistemática. Para Petticrew y Robert la revisión sistemática es 'Un método para dar sentido a cuerpos grandes de información, y un medio para contribuir a las respuestas a las preguntas sobre qué funciona y qué no(78). El diseño metodológico aplicado estuvo guiado por los criterios de PRISMA Statement: Preferred Reporting Items for Systematic reviews (79). La revisión sistemática se constituye en la evaluación de la literatura de manera específica siguiendo un paso a paso metódico, el objetivo de la misma es presentar el estado del arte de un tema en particular mediante la resolución de una pregunta de investigación estructurada, para ello se aplican diversas herramientas y como producto final se obtiene un análisis cualitativo a partir del cual es posible dar respuesta al interrogante planteado como pregunta de investigación. Se considera una investigación secundaria con datos retrospectivos, la unidad de análisis son los artículos los cuales son incluidos en el análisis tras la aplicación de criterios de selección. El hecho de estar conformadas por la evidencia de múltiples 23 artículos y fuentes de información hacen que este tipo de revisión sea el más alto grado de evidencia(80). La metodología que se aplicó en el presente estudio incluye la siguiente ruta:  Planteamiento de la pregunta.  Estrategia de búsqueda: bases de datos, términos e idiomas.  Extracción de datos.  Evaluación de la calidad de la evidencia.  Análisis y presentación de resultados. Se pueden realizar revisiones sistemáticas de intervenciones, de métodos diagnósticos de efectos adversos, de otras revisiones sistemáticas, y como en la presente de factor de riesgo. Los estudios se incluirán basados en la siguiente pregunta PECPS: Población: Personas con diagnóstico de infección por VIH que reciban TARV altamente efectivo. Exposición: Presencia de depresión. Comparación en exposición: Ausencia de depresión. Pronostico /desenlace: fenómeno de fallo inmunológico. 24 Tipo de estudio: Cohorte, casos y controles, transversal, transversal analítico. Inclusión Exclusión - Publicaciones originales estudios observacionales. - Casos y controles, estudios de cohorte, transversal, transversal analítico. - Sin restricción de idiomas. - Sin restricción temporal. - Estudios teóricos o de revisión, series de casos, editoriales y estudios experimentales. - Estudios cualitativos. Tabla 3. criterios de inclusión y exclusión. fuente: Elaboración propia. 5.2. Selección de los estudios: - Tipos de estudios: estudios observaciones, casos y controles, cohorte. - Tipo de participantes en los estudios: Pacientes con infección por VIH, mayores de edad, que reciben TARV. En quienes se conoce el seguimiento al recuento de CD4+ por técnica de citometría de flujo. - Tipo de exposición: Depresión, síntomas depresivos, diagnosticado por médico general o médico psiquiatra, como diagnóstico previo vigente o tamizado mediante la escala psicométrica validada para tal fin en la población observada. 25 - Tipo de resultado principal: Relación entre depresión y fallo inmunológico. - Tipo de resultados secundarios: relación entre depresión y fallo virológico, relación entre síntomas depresivos aislados con fallo inmunológico o virológico. 5.3. Métodos de selección de los estudios: 5.3.1. Bases de datos: - LILACS/ Biblioteca virtual de salud https://lilacs.bvsalud.org/es/ - HINARI. (Health InterNetwork Access to Research Initiative): http://www.who.int/hinari/en/index.html - Medline/PubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ - SciELO https://scielo.org/es/ - Open gray https://opengrey.eu/ - OVID http://gateway.ovid.com - PLOS: https://plos.org/ - Web of Science http://webofknowledge.com/WOS - Scopus https://www.scopus.com/ 26 5.3.2. Motores de búsqueda: - Pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ - OVID: https://ovidsp.dc2.ovid.com/ - Translating Research into Practice (Trip-Database) (PICO): https://www.tripdatabase.com/ - LILACS/ Biblioteca virtual de salud https://lilacs.bvsalud.org/es/ - HINARI. (Health InterNetwork Access to Research Initiative): http://www.who.int/hinari/en/index.html - Medline/PubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ - SciELO https://scielo.org/es/ - Open gray https://opengrey.eu/ - OVID http://gateway.ovid.com - PLOS: https://plos.org/ - Web of Science http://webofknowledge.com/WOS - Scopus https://www.scopus.com/ 27 5.3.3. Términos de búsqueda: Se aplicó un algoritmo de búsqueda utilizando los términos asociados a los criterios de elegibilidad aplicando términos MeSH. Términos empleados dentro de la estrategia de búsqueda. Inglés Término MeSH: Depression, Depressive disorder Términos libres  Depressive Symptoms  Depressive Symptom  Symptom, Depressive  Symptoms, Depressive  Emotional Depression  Depression, Emotional  Depressive Disorders  Disorder, Depressive  Disorders, Depressive  Neurosis, Depressive  Depressive Neuroses  Depressive Neurosis 28  Neuroses, Depressive  Depression, Endogenous  Depressions, Endogenous  Endogenous Depression  Endogenous Depressions  Depressive Syndrome  Depressive Syndromes  Syndrome, Depressive  Syndromes, Depressive  Depression, Neurotic  Depressions, Neurotic  Neurotic Depression  Neurotic Depressions  Melancholia  Melancholias  Unipolar Depression  Depression, Unipolar  Depressions, Unipolar  Unipolar Depressions Término MeSH: CD4 lymphocyte count 29  CD4+ Cell Counts  CD4+ Cell Count  CD4 Counts  CD4 Count  T4 Lymphocyte Count  Count, T4 Lymphocyte  Counts, T4 Lymphocyte  Lymphocyte Count, T4  Lymphocyte Counts, T4  T4 Lymphocyte Counts  Lymphocyte Count, CD4  CD4 Lymphocyte Counts  Lymphocyte Counts, CD4  CD4 Cell Counts  CD4 Cell Count  CD4+ Counts  CD4+ Count Término MeSH: HIV  Human Immunodeficiency Virus  Immunodeficiency Virus, Human 30  Immunodeficiency Viruses, Human  Virus, Human Immunodeficiency  Viruses, Human Immunodeficiency  Human Immunodeficiency Viruses  AIDS Virus  AIDS Viruses  Virus, AIDS  Viruses, AIDS  Acquired Immune Deficiency Syndrome Virus  Acquired Immunodeficiency Syndrome Virus Tabla 4. Términos de búsqueda Fuente: elaboración propia. 5.4. Selección de artículos: El cribado de la información se realizó en un proceso secuencial de varios días de esta manera se pretende evitar los errores causados por fatiga, inicialmente se eliminarán duplicados y posteriormente se eliminaron artículos en función de título y resumen. La verificación de criterios de selección se realizó sobre el texto completo. 31 Figura 1. Diagrama de flujo de información a través de las diferentes fases de la revisión sistemática. Tomada de : Gerard Urrútia, Xavier Bonfilla, Declaración PRISMA: una propuesta para mejorar la publicación de revisiones sistemáticas y metaanálisis PRISMA declaration: A proposal to improve the publication of systematic reviews and meta-analyses. Vol. 135. Núm. 11. 5.5. Extracción de datos: Se diseño un formulario para extraer datos. Para los estudios potencialmente elegibles. Se introdujeron los datos en una tabla de Excel y se comprobó su exactitud. 32 Cuando la información con respecto a cualquiera de los anteriores no estuvo clara, se intentó comunicación con los autores de los informes originales para proporcionar aclaraciones o más información. Los datos extractados de cada artículo fueron:  Autor y año: autor principal y año de publicación del artículo.  País: país(es) donde se realizó el estudio.  Muestra: Población y tamaño de la muestra.  Tipo de diseño  Tipo y número de exposición y control  Tipo y número de pacientes con el desenlace  Método para valorar los riesgos (OR, RR, HR, Razón de Tasas)  Variables confusoras de ajuste y Tipo de análisis  Resultado primario  Resultados secundarios 5.6. Herramientas: Para la elaboración de bibliotecas digitales y la gestión de referencias bibliográficas se utilizó EndNote(81). 5.7. Evaluación de la calidad: Al evaluar cualquier información científica, es importante no solo documentar dicha información sino también la calidad de donde proviene la misma. Con esto se hace referencia al grado de confianza que ofrece la información presentada. La calidad de la 33 evidencia determina si un dato será o no significativo para construir las políticas en salud. La evaluación de la calidad se dirige a detectar los sesgos. El análisis de la calidad de los estudios seleccionados es importante dado que define la manera como deben interpretarse los resultados, la confiabilidad de los resultados varía en función de la metodología empleada y si esta presenta o no fallos. Hay múltiples herramientas para evaluar la calidad de los estudios entre ellas, las escala de Maastricht, Single-Case Experimental Design Scale (SCED), de Jadad, de van Tulder, PEDro, Bizzini, Chalmers, Reisch, Yates, Detsky, Sindhu, Newcastle Ottawa (NOS), la listas: Dephi,Maastricht Amsterdam (MAL), MOOSE, Downs y Black, Andrew, la lista de chequeo de Wells, la herramienta desarrollada por la colaboración Cochrane, ACROBAT-NRSI (por sus siglas en inglés, A Cochrane Risk of Bias Tool for Non-Randomized Studies of Interventions) ahora ROBINS-I (Risk Of Bias in Non- randomized Studies - of Interventions),Declaración CONSORT, PRISMA(82) Dentro de las herramientas disponibles a los estudios incluidos en la presente revisión sistemática se aplicará la herramienta STROBE, esta es una lista de verificación la cual evalúa la presentación clara de lo planteado en un estudio observacional, se dispone de una versión para casos y controles, una para estudios de cohorte y para estudios transversales. 34 La declaración STROBE surge de la necesidad para la evaluación de la calidad de estudios observaciones, de relevancia para la generación de conocimiento en salud pública. Esta evaluación se realiza mediante la aplicación de la lista de chequeo propuesto en la Declaración de Fortalecimiento del Informe de Estudios Observacionales en Epidemiología, los elementos a evaluar son el título, el resumen, la introducción, los métodos, los resultados y las secciones de discusión de los artículos. (83). Los ítems evaluados por la declaración STROBE son: Ítem 1, el título y resumen: se debe incluir en el título el diseño del estudio, esto permite una correcta indexación y a su vez permite una mejor citación, con relación al resumen este deberá incluir información que también está presente en el extenso. El ítem 2-3, Introducción: En este punto debe exponerse los antecedentes y el objetivo del estudio, a partir de lo cual se asumen las hipótesis que nutren el trabajo de investigación. Los ítems 4-12, Metodología: En este apartado se evalúa la explicación de la metodología utilizada de manera clara y detallada, se deben indicar también todas las variables analizadas, variables confusoras y métodos de análisis. Los Ítems 13-17, Resultados: aquí se debe describir la población observada y resultados descriptivos y analíticos, estos últimos dependerán del tipo de estudio que se ha realizado. Los ítems 18-21, Discusión: importante describir la validez del estudio, se deben hacer comparaciones con la literatura actual y esto debe atender a los objetivos que se plantearon inicialmente en el estudio. El ítem 22, financiamiento: en este ítem se habla de las fuentes de 35 financiamiento y el papel de las mismas, además deberán exponerse igualmente los conflictos de interés(84). 5.8. Evaluación del riesgo de sesgos: No hay una herramienta universalmente aceptada para la evaluación del riesgo de sesgos. La herramienta ROBINS-E está basada en la ROBINS-I (la cual fue formulada para estudios aleatorizados), en la que la evaluación del riesgo de sesgo se subdivide en dominios(85): : Dominio Riesgo de Sesgo 1 Por confusión 2 Derivado de la medición de la exposición 3 Selección de participantes en el estudio (o el análisis) 4 Debido a las intervenciones posteriores a la exposición 5 Debido a la falta de datos 6 Derivado de la medición del resultado 7 Por selección del resultado informado 36 Tabla 5. Dominios de sesgo incluidos en la herramienta ROBINS-E.Fuente: Ciapponi, A. (2022). Herramientas ROBINS para evaluar el riesgo de sesgo de estudios no aleatorizados. Evidencia, Actualización En La práctica Ambulatoria, 25(3), e007024. https://doi.org/10.51987/evidencia.v25i4.7024 Después de que se hayan completado las preguntas de señalización relevantes, se hacen tres juicios: 1. El riesgo de sesgo en el resultado que surge de este dominio. 2. La dirección prevista del sesgo, equilibrando los diversos problemas abordados dentro del dominio. 3. Si el riesgo de sesgo es lo suficientemente alto como para amenazar las conclusiones sobre si la exposición tiene un efecto importante en el resultado. Después de completar los siete dominios de sesgo, se realiza un juicio general para cada una de estas tres consideraciones(86). 5.8.1. Sesgo de publicación: El sesgo de publicación representa el error en la conclusión que ocurre cuando los estudios que han sido incluidos son solamente aquellos que muestran tamaños del efecto relativamente altos, situación que se da porque son los que tienen más probabilidad de ser publicados(87). 37 Una de las herramientas más utilizadas para evaluar este sesgo es el gráfico en embudo o funnel plot , en el cual se representa la magnitud del efecto medido (eje X) frente a una medida de precisión (eje Y), que suele ser el tamaño muestral(88). Se planteo la evaluación del sesgo de publicación con ≥ 10 artículos válidos para efectuar el metaanálisis, con lo cual en el presente estudio no se realizó. Figura 2. Gráfico en embudo (funnel plot). Es simétrico: no hay sesgo de publicación. Tomado de Molina Arias Manuel. Aspectos metodológicos del metaanálisis (1). Rev Pediatr Aten Primaria [Internet]. 2018 Sep [citado 2022 Nov 18] ; 20( 79 ): 297-302. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139- 76322018000300020&lng=es. http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139-76322018000300020&lng=es http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139-76322018000300020&lng=es 38 5.9. Análisis de datos: 5.9.1. Síntesis Cualitativa (revisión exploratoria): La síntesis cualitativa procede si no fuera posible combinar los resultados de más de dos estudios con resultados similares. En este caso se reportará los resultados de cada estudio en forma separada. 5.9.1.1. Síntesis de los datos El objetivo fundamental de la revisión es describir la relación entre la progresión inmunovirológica con la presencia de depresión. La relación puede describirse dependiendo del tipo de variable. Para describir la relación entre los niveles de severidad de la depresión y/o ansiedad expresadas como variables ordinales y/o discretas y/o continuas (medidas con diferentes escalas de medición); con los niveles de recuento de CD4+ como variable continua; los resultados se expresarán como una correlación lineal y la interpretación de los resultados dependerá si existe una correlación directa o inversa, cuantificado a través de un “r” de Spearman o “r” de Pearson dependiendo del tipo de distribución de las variables de estudio 39 Para describir la relación entre la presencia o ausencia de depresión y/o grado de severidad de la depresión cuantificadas como variable categóricas y los niveles de recuento de CD4+; la relación se cuantificará comparando las medias de CD4+ de cada categoría, ya sea comparando dos o más medias ± DE, con la prueba de T de student o Anova si las variables tenían distribución normal, o con la prueba de Suma de Rangos de Wilcoxon y o Test de Kruskall Wallis si las variables no tenía distribución normal. Se asume que existiría una relación entre la presencia o ausencia de depresión con los niveles de fallo inmunológico expresados con las variaciones de los niveles de CD4+ (Medias, medianas) entre cada categoría. Igualmente se exploraría si la presencia de depresión predice las variaciones de los niveles del CD4+, a través de una regresión lineal múltiple. 5.10. Aspectos éticos: Las revisiones sistemáticas no requieren aprobación del Comité Institucional de Ética de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, por lo cual se solicitó la emisión de la exoneración de aprobación del comité de ética. 40 6. RESULTADOS **Se analizan pacientes que no reciben TARV, o solamente una parte de la población analizada recibe TARV, pero en el análisis no se especifican las Registros identificados en bases de datos (n = 3578) Registros eliminados antes del tamizaje: Registros duplicados (n = 1325) Registros revisados por titulo (n = 2253) Registros excluidos (n = 2161) Registros revisados por resumen (n =92) Registros excluidos (n = 45) Registros para lectura de texto completo (n =47) Reportes excluidos: 32 *No obedece al objetivo del estudio (n = 22) *No reciben TARV (n=9)*** *Incluyen población pediátrica ( n=1) Registros incluidos en la revisión cualitativa (n = 15) Identificación de estudios a través de bases de datos y registros. Id e n ti fi c a c ió n T a m iz a je In c lu id o s 41 observaciones de interés en grupos separados entre quienes reciben TARV y quienes no la reciben. From: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372: n71. doi: 10.1136/bmj.n71 Se incluyeron 15 artículos. Los países en los cuales se realizaron los estudios fueron Brasil (Dal-Bo, 2015), Canadá (Aibibula W, 2018), Estados Unidos(Dalmida SG, 2009; Horberg MA, 2008; Ironson G, 2005; Rehm KE, 2017; Sledjeski EM, 2005; Huang T-L, 2006 y Owora AH, 2018), Etiopia(Alemu H,2012), Indonesia(Agus DF, 2019 y Effendy E, 2019), Nigeria (Olisah VO, 2015), Tanzania(Sudfeld CR, 2017). Las metodologías y los fueron diversas: transversal( Dalmida SG, 2009; Rehm KE, 2017, Sledjeski EM 2005, Alemu H,2012, Agus DF, 2019 y Effendy E 2019, Olisah VO, 2015, Dal-Bo, 2015), cohorte prospectiva(Ironson G, 2005; Aibibula W, 2018; Huang T-L, 2006; Sudfeld CR, 2017; Ironson G, 2015), Cohorte retrospectiva (Dalmida SG, 2009; Owora AH, 2018). Todos los artículos fueron publicados en inglés, entre el 2005 y el 2017. 6.1. Características sociodemográficas de la población: Las poblaciones estuvieron compuestas por pacientes mayores de edad, con diagnóstico de infección por VIH en uso de terapia antirretroviral y que acudían a programas de seguimiento especializado para el tratamiento de su infección. 42 Las muestras oscilaron entre 35 ( Agus DF, 2019) y 3359 (Horberg MA, 2008) personas con infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Todos fueron adultos entre los 20 y 74 años (Dal-Bo, 2015), con medias de edad que oscilaron entre 34,91 años (Agus DF, 2019) y los 49 años (Aibibula W, 2018) se incluyeron poblaciones de hombres y mujeres Ironson G, 2005; Aibibula W, 2018; Horberg MA, 2008, Sledjeski EM 2005, Huang T-L, 2006; Owora AH, 2018; Alemu H,2012; Agus DF, 2019; Effendy E, 2019; Olisah VO, 2015, Ironson G, 2015; Dal-Bo, 2015) o solo mujeres (Dalmida SG, 2009; Rehm KE, 2017; Sudfeld CR, 2017). Con relación al estado civil se observaron proporciones de casados/unión libre que oscilaron entre los 5.9% (Dal-Bo, 2015) y 54.1% (Alemu H,2012). 6.2. Características clínicas de la población: El tiempo desde el diagnostico fue variable oscilo entre 6 meses y 26 años (Dal- Bo, 2015). La duración media de exposición a TARV oscilo entre los 25.14 meses, (Agus DF, 2019) y los 5.9 años (Dal-Bo, 2015). La media de CD4+ estuvo entre 16.24 cells/uL (Agus DF, 2019) y las 507 cels/uL (Dal-Bo, 2015). Las variaciones medias entre los niveles de CD4+ en mediciones seriadas fueron entre 18.28 cells/uL(Dalmida SG, 2009) y 140 cells/uL(Horberg MA, 2008). Los niveles medios de CV VIH estuvieron entre 18.100 copias/ml (Dalmida SG, 2009) y 52.297 copias/ml (Sledjeski EM 2005). Algunos estudios 43 abordaron describieron las terapias antirretrovirales a las que se expusieron los pacientes (Sudfeld CR, 2017). 6.3. Metodologías para evaluar las variables: Las metodologías para estudiar la depresión fueron Escala de Depresión del centro de estudios epidemiológicos (CES-D) (Aibibula W, 2018; Alemu H,2012; Dalmida SG, 2009; Rehm KE, 2017; Sledjeski EM 2005; Olisah VO, 2015), Inventario de depresión de Beck (BDI) (Ironson G, 2005; Dal-Bo, 2015; Ironson G, 2015), BDI I-II (Agus DF, 2019), Escala hospitalaria de depresión y ansiedad Hospitalaria (HADS) (Effendy E, 2019), Hamilton ranting scale for depresión(Huang T-L, 2006), Lista de chequeo de síntomas de Hopkins (HSCL-25) (Sudfeld CR, 2017), diagnóstico por psiquiatra (Owora AH, 2018), registro en historia clínica (Horberg MA, 2008). Las mediciones de CD4+ se debieron realizar siempre mediante citometría de flujo sin embargo el dato fue extractado de los registros de historia clínica en gran parte de los estudios presentados (Agus DF, 2019; Alemu H,2012, Dalmida SG, 2009, Owora AH, 2018),otros mencionan que se tomó muestra de sangre para análisis laboratorial (Ironson G, 2005, Dal-Bo, 2015, Ironson G, 2015). En los estudios en los que se midió adherencia se utilizaron metodologías diversas entre ellas el AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Adhrence Questionnarie (Aibibula W, 2018; Ironson G, 2005; Sledjeski EM 2005), the 44 antiretroviral general adherence survey (AGAS)( Dalmida SG, 2009), proporción de olvidos de una dosis de terapia antirretroviral (Dalmida SG, 2009). Además de la depresión también se exploraron otras condiciones como el soporte social (Aibibula W, 2018), la ansiedad (Agus DF, 2019; Rehm KE, 2017), el bienestar espiritual ( Dalmida SG, 2009) del soporte social se utilizó el cuestionario de soporte social de Norbeck (NSSQ) (Alemu H,2012), Escala de estrés percibido (PSS)( (Effendy E, 2019), Penn Stare worry Questionnarie (PSWQ), escala de desesperanza de Beck (BHS) (Ironson G, 2005), e Instrumento de Soporte social ENRICHED (ESSI) (Ironson G, 2005), afrontamiento medido por COPE(Ironson G, 2015), cortisol urinario por radioinmunoensayo(Ironson G, 2015), Cuestionario de soporte social funcional(Sudfeld CR, 2017)(89), Impacto of Event Scales(IES) (Sledjeski EM 2005). 6.4. Prevalencia de depresión: La prevalencia de depresión/síntomas depresivos reportada oscilo entre 13.1%(90) y 57,8%(89) en función de la población y la severidad de los síntomas. Los niveles de depresión encontrados fueron moderados (91). Las medias en BDI estuvieron entre 11.13(92) y 46,35(93), para HADS-D fueron de 15,28(91), para CES-D de entre 15.6(94) hasta 16.18(95). Hasta un 57.8% de los pacientes con síntomas depresivos no acuden a psiquiatría ni realizan psicoterapia(96). Solamente un 15% tenía prescripción para inhibidores 45 selectivos de la recaptura de serotonina(97). Se encontraron niveles de ansiedad moderados al medirse por HADS (91). 6.5. Relación de depresión y conteo de CD4+: Al menos 9 de los 15 estudios observados evidencian dentro de sus análisis que la presencia de síntomas depresivos/depresión se correlaciona con deterioro inmunológico pudiendo ser este bajo recuento de CD4+ o caída en el recuento (Ironson G,2005; Horberg MA 2008; Rehm KE, 2017; Sledjeski EM, 2005;Alemu H2012; Agus DF 2019; Effendy,2019; Olisah VO; 2015; Ironson G,2015) Con respecto a la relación entre la depresión y el conteo de CD4+ los resultados oscilaron de manera contradictoria, incluso en observaciones realizadas en la misma población, así en indonesia para el 2019 se publicaron 2 estudios los cuales se realizaron en el Servicio especial de VIH/SIDA en Policlínica hospital general, Medan Haji, incluyendo población adulta con un rango etario (20-50 años) y una distribución por sexos muy semejante (del 54 al 60% de hombres), ambos estudios han encontrado correlación entre la depresión y las cantidades de CD4+ sin embargo los hallazgos son contradictorios ya que uno de los estudios muestra correlación positiva(Effendy E, 2019) y el otro fuerte correlación negativa con menores niveles de Cd4+ a mayor gravedad de la 46 depresión (p<0.001) (Agus DF, 2019), extendiéndose esta última correlación además a la dimensión de ansiedad(Agus DF, 2019). En un análisis de datos secundarios de Cohorte de coinfección de Canadá se consideraron personas con coinfección VIH-VHC de 18 estados y 6 provincias canadienses, aquí la depresión se midió utilizando la escala CES-D, se realizaron visitas seriadas con administración del cuestionario en el tiempo, se encontró que los pacientes con síntomas depresivos tenían recuentos de CD4+ comparable con los pacientes sin síntomas depresivos (RR=0.95), independientemente si se consideraba exposición como hallazgos de depresión en una o en varias visitas, el mismo estudio concluye que la depresión está asociada con la carga viral en estos pacientes (RR=1.34) (Aibibula, 2018). En Etiopia una observación transversal realizada utilizando CES-D y el cuestionario de soporte social de Norbeck (NSSQ), se documentó que no existe diferencia en el conteo promedio de CD4+ entre las personas con síntomas depresivos y las que no los tenían (Dal-bó MJ, 2015). De igual manera en Estados Unidos se rechazó la hipótesis de una relación inversa entre los valores de depresión por CES-D y el conteo de CD4+ debido a que se documentó la existencia de correlación negativa débil (correlación bivariada -0,163) y sin significancia estadística ( p = 0.091) (Dalmida SG, 2009). En Estados Unidos cuando se indago esta diferencia en pacientes hospitalizados se encontró que no 47 hubo diferencias en los recuentos de CD4+ en pacientes con y sin depresión mayor ( Huang T-L, 2006) En Nigeria se encontró asociación significativa de la depresión y los bajos conteos de CD4+, considerados como una celularidad menor a 150 Cel/mm3(p<0.05)(Olisah VO,2015), Al igual que observaciones realizadas en indonesia en las cuales se concluyó que existe una correlación significativa entre las puntuaciones de BDI y los niveles de CD4+ (p<0.05) (Effendy E, 2019). En función de los síntomas depresivos, la pérdida de la esperanza y el apoyo social se puede predecir la rápida caída de los CD4+, mientras que los eventos estresantes no funcionan como predictores(p=0.011)( Ironson G, 2005), pero pese a no funcionar como predictor el estrés por eventos vitales se relacionaron significativamente con el cambio de CD4+ a lo largo del tiempo al igual que los síntomas depresivos acumulativos, la desesperanza, el afrontamiento por evitación (p<0.001) (Ironson G, 2015). La progresión de los síntomas depresivos se relaciona con un efecto negativo en el recuento de células CD4+ (p = 0.013)(Alemu, 2012). Una unidad en el incremento de síntomas depresivos está asociada con reducción de la progresión de CD4+ en un promedio de 10.72 células, y este mismo incremento está asociado con una disminución promedio de 25.11 CD4+/células ambos valores con respecto a la línea de base (Alemu, 2012), mientras que un aumento de una unidad en el apoyo social percibido se 48 asoció con un aumento en el recuento de células CD4 niveles en promedio por 9.43 células CD4+ con relación a la línea de base(Alemu, 2012). En cuanto al efecto del tratamiento de depresión sobre los desenlaces en VIH se observó que cuando se comparan pacientes en depresión con y sin tratamiento (SSRI), quienes recibían tratamiento lograban elevaciones más altas del conteo de CD4+ y estos valores tuvieron significancia estadística(Horberg MA, 2008) Cuando se observan las trayectorias de la progresión de la depresión como enfermedad crónica Las probabilidades de recuentos bajos de CD4+ disminuyó con el tiempo de manera estadísticamente significativa (Owora AH,2018), este hallazgo se contradice por lo documentado en una población de mujeres en quienes no hubo diferencia en los valores de CD4+ al realizar seguimiento tras 4, 8 y 16 meses posterior al inicio de la TARV ( p=0.40)( Sudfeld, 2017). En mujeres se observó que el conteo de CD4+ está asociado de manera negativa con los niveles de depresión medidos por CES-D, además de los niveles de estrés (Rehm KE, 2017). Cuando se observan grupos de comorbilidades psiquiátricas, se observa que los pacientes deprimidos muestran recuentos de células CD4 significativamente más bajos cuando se comparan con el trastorno de estrés postraumático (TEPT) 49 y los grupos que tienen comorbilidad depresión -TEPT, esta diferencia no se aprecia cuando se comparan los pacientes con depresión y sin ella (Sledjeski EM; 2005) Otros hallazgos relevantes en el abordaje del paciente con infección por VIH que fueron descritos en los estudios explorados son el hecho de que la depresión y el estrés social percibido tienen un efecto significativo sobre la ganancia de peso(Alemu H, 2012), 34% de la población infectada por VIH podría no tener a quien recurrir para un préstamo pequeño de dinero ( 6 USD ) para ayuda inmediata, 32.5% no tiene a quien recurrir para pedir ayuda si debe quedarse confinado en cama, y alrededor de un cuarto de estos pacientes no tiene personas que los haga sentir queridos, respetados y/o admirados(Alemu H, 2012),. La adherencia documentada fue de 80.9%, sin embargo, cuando se agrupa la adherencia en función de la presencia de depresión y el uso de SSRI se observa que esta cae a un 76.9%(Horberg MA, 2008) 50 7. DISCUSIÓN La presente revisión describir la relación entre la depresión con la falla inmunológica en pacientes con infección por VIH, entre 2005 y 2017 se han publicado 15 artículos haciendo alusión a este tópico. La prevalencia de depresión en las poblaciones observadas llego a ser de hasta el 57%, lo cual es concordante con los datos aportados por la literatura mundial en los que se describe a la depresión como la comorbilidad de salud mental más común entre las personas que viven con el VIH, mostrándose su asociación con resultados adversos de salud y comportamiento(98, 99). Se ha evidenciado la existencia de correlación positiva entre la depresión y un bajo recuento de CD4+ en una proporción superior de los estudios incluidos(50, 66, 90-94, 97, 100), pero es también hay literatura que presenta a la depresión como variable independiente y muestra que los pacientes con recuentos de CD4 <50 células/uL tienen más probabilidades de estar deprimidos presumiendo la existencia de una relación en la dirección opuesta a la que estamos estudiando(101). Un metaanálisis previo refiere evidencia sustancial y consistente de que la depresión crónica, los eventos estresantes y el trauma afectan de manera negativa la evolución de la infección por VIH , evidenciando esto en aspectos como la disminución de los linfocitos T CD4+, incremento de 51 la carga viral y mayor riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas(102). En acuerdo con hallazgos previos que describen relación significativa entre la presencia de depresión y el recuento de CD4+(103, 104). Los hallazgos de la presente revisión están a favor de discusiones en la era pre- TARV alrededor de la presunta relación de las variables en estudio (106, 145). Sin embargo, existe igualmente literatura que contradice estos hallazgos mencionando que no existe relación entre los síntomas depresivos con la ocurrencia de SIDA, la muerte y la caída de CD4+(105). Se ha documentado una mayor susceptibilidad de la mujer con VIH a la depresión, siendo este superior cuando se compara con mujeres seronegativas (106), y superando igualmente el riesgo cuando se compara con hombres con VIH(99). En la presente revisión 2 estudios fueron realizados exclusivamente con mujeres encontrándose asociación de las variables de interés en uno de ellos(94). Se ha descrito igualmente que las mujeres tienen una mejor recuperación inmunológica que los hombres, considerada mediante el recuento de células T CD4 y la proporción CD4/CD8(107), sin embargo pese a que uno de los estudios describe que no hubo diferencia en los síntomas depresivos al realizar observación por sexo(96) no se enfocan en la relación motivo de este estudio realizando la misma diferenciación. 52 El momento en el que se mide la presencia de depresión es valioso, para el caso de los estudios incluidos en la presente revisión este tiempo oscilo entre 6 meses y 26 años, pudiendo las variaciones en la prevalencia y gravedad de la depresión atribuirse a diversos aspectos como la fase del duelo, la exposición a terapia antirretroviral entre otros; considerando además que el no establecer una secuencia temporal entre los fenómenos observados limita la conclusión en relación con la causalidad dado que para algunos estudios el conteo de CD4+ constituye un importante predictor de depresión(101). Otro aspecto temporal que alteraría estos resultados seria la medición de los valores de CD4+ en infecciones de reciente diagnostico o cortos periodos de observación dado que la recuperación inmunológica suele tardar más que el tiempo necesario para lograr control virológico. Además de ello algunos de los estudios especificaron que las mediciones de CD4+, no se realizaron en el mismo momento en el que se realizaron las mediciones de depresión ofreciendo variaciones con una media de hasta 27 días en los 2 momentos y predisponiendo al sesgo en la interpretación de la relación entre las 2 variables. Hay varios mecanismos que pueden explicar esta relación, entre ellas las alteraciones neurohormonales son propias del fenómeno de la depresión, en uno de los estudios incluidos se apreció como la concentración urinaria de norepinefrina se relacionó con una caída rápida de CD4+ en un periodo de 4 años, pese a que no se observó relación con la concentración de cortisol en la 53 misma población y periodo de tiempo (92); previamente se ha descrito que el cortisol puede predecir una progresión rápida en la infección por VIH(108). Estos hallazgos se explican en parte por la influencia de las citoquinas y otros mediadores inflamatorios sobre el sistema nervioso central y a su vez el efecto de los neurotransmisores en órganos y células inmunitarias, generando espacios de encuentro entre la infección por VIH y la neuro inflamación de causa multifactorial (109, 110); y considerando además que la alteración inmunológica conlleva múltiples efectos como la alteración de la función de los linfocitos y disminución de la actividad de las células asesinas naturales, lo que tendrá repercusiones en la morbilidad y la mortalidad(111). La intensidad de los síntomas depresivos muestra igualmente otra ventana de correlación que implica asociación directa entre estos y el recuento de células CD4+, evidenciando que un empeoramiento de síntomas implica también un empeoramiento del estado inmunológico(90).Además del valor neto de CD4+ es importante valorar la progresión, la velocidad y la proporción de caída o incremento también ha sido motivo de estudio encontrando asociación significativa entre los síntomas depresivos y la caída de CD4+ (70, 112-114). Otro de los aspectos que tampoco fue explorado es el valor de CD8+, esto es importante debido a que se ha documentado alteración en la inmunidad celular en presencia de factores psicológicos como la ansiedad, la depresión y el estrés 54 (115), para el caso específico de los pacientes con VIH, observaciones en mujeres han mostrado que la depresión puede alterar la función de los linfocitos NK en contraste con un aumento de los linfocitos T CD8 activados y la carga viral(116), este comportamiento coincide con lo observado en pacientes con cirrosis(117). Un aspecto relevante en el seguimiento de la persona con infección por virus de la inmunodeficiencia humana es la Carga viral, ya que el virus por sí mismo modifica el comportamiento del sistema inmune a través de diversos mecanismos, Se demostró que los síntomas depresivos están asociados con una carga viral detectable del VIH entre personas coinfectadas por VIH y VHC (118). Es importante considerar que la fisiopatología puede variar cuando se considera la sinergia de las infecciones, así se ha descrito que las coinfecciones (malaria, HSV-2, TB) pueden aumentar la carga viral del VIH en poblaciones donde son prevalentes, con las implicaciones en materia de morbilidad, mortalidad y transmisibilidad que esto puede conllevar(119). La coinfección por VIH/VHC, genera desregulación inmunitaria de mayor gravedad. la interacción entre las proteínas de ambos virus modula los mediadores fibrogénicos e inflamatorios, la respuesta inmunológica y la replicación viral por sí misma, con lo que diversos aspectos fisiopatológicos de la infección entre ellos la caída de los niveles de CD4+ pudieran verse directamente afectados por este hecho (120). 55 Con relación a los aspectos metodológicos es importante considerar en primer lugar que la depresión está infradiagnosticada y con frecuencia no tratada en pacientes infectados por el VIH(121), además de esto existe superposición entre los síntomas físicos propios de la depresión y de otras condiciones médicas como la fatiga y el insomnio. los síntomas neuropsiquiátricos propios de la infección por VIH per se(127), con lo cual el diagnostico por sí mismo y el estudio máxime se si pretende hacer uso de registros de historia clínica de manera retrospectiva ya supone un espacio para los sesgos. Un aspecto destacable desde la biología de sistemas es la perspectiva de la depresión como enfermedad inflamatoria y en la que se han observado fenotipos de depresión con respuestas favorables al abordaje farmacológico antiinflamatorio instaurado por comorbilidades(122), lo que genera ventanas terapéuticas potenciales para los pacientes con VIH-depresión, sin embargo y pese a que el uso de cualquier tipo de terapia antiinflamatoria pudiera presentarse como un factor de confusión a la hora de valorar la relación potencial entre la depresión y el recuento de CD4+ esta no fue tenida en cuenta en ninguno de los estudios incluidos en la presente revisión. Las escalas utilizadas en los estudios han diferido entre ellas y algunos estudios mencionaron las validaciones de las escalas que se utilizaron como el caso de la cohorte canadiense y la CES-D(118). La escala CES–D tamiza síntomas 56 depresivos y sus diferentes manifestaciones en los últimos 7 días previos a la aplicación de la misma, se diseñó previo a los criterios DSM IV y ha demostrado ser apropiada para la búsqueda de síntomas depresivos en varias poblaciones en varias de sus versiones(123-125), para el caso de PVVIH, en esta población la escala CES-D-10 predice con precisión síntomas depresivos significativos, resulta en una medida confiable y válida de los síntomas depresivos significativos entre los participantes seropositivos(126). Uno de los inconvenientes importantes con el uso de esta escala es la posibilidad de detectar síntomas transitorios más que una depresión crónica la cual podríamos presumir con un impacto superior sobre las variables a evaluar especialmente cuando estamos observando variables dinámicas como el comportamiento de la celularidad en el tiempo. El BDI-II es un instrumento que evidencia alta capacidad para discriminar entre sujetos deprimidos y no deprimidos(127), esto se ha observado en diferentes poblaciones con VIH(128-131), y de manera interesante para efectos de la presente revisión se sugiere que BDI y CESD-10 son medidas comparables no solamente para población general sino también para pacientes con infección por VIH(132). La escala HADS también en un instrumento que cuenta con validación en varias poblaciones (133-135) incluyendo pacientes viviendo con VIH(136), sin embargo la limitación más importante de HADS es que podría no separar 57 adecuadamente la depresión y la ansiedad como entidades separadas sino medir alteración psicológica en general(136). La utilidad HSCL-25 ha demostrado ser útil para la medición de la presencia depresión(137), aunque se descrito incapacidad para medir la severidad de los síntomas(138) en lo cual difiere de otras escalas utilizadas en los estudios incluidos. Al tratarse de variables dinámicas las mediciones transversales realizadas por la mayoría de los estudios incluidos en la presentan revisión pueden conducir a sesgos en la apreciación real del fenómeno de fallo inmunológico y de la depresión, una manera de aproximarse a la realidad del panorama serían las mediciones secuenciales a intervalos de tiempo estándar y utilizando la misma metodología para la exploración de ambas variables, para el caso de la depresión el reto más importante consiste en diferenciar la presencia real de la patología versus los síntomas aislados, reactivos o transitorios, además de la presencia de alteración neuropsiquiátrica como manifestación de la infección per se. Es destacable que para un análisis más preciso de esta correlación es relevante la presencia o no de tratamiento para la depresión, dado que se ha demostrado variación de las relaciones observadas cuando la comorbilidad psiquiátrica recibe tratamiento(97, 139, 140), esto podía ser un efecto de la mejoría de la 58 adherencia de estos pacientes. Se ha visto que los pacientes que reciben ISRS tienen una mejor recuperación inmunológica (97), y además no hay repercusiones negativas en los niveles de CD4+ con el uso de antidepresivos, entre ellos la fluoxetina(141, 142). Pero pese a las altas prevalencias de depresión que se documentan en estas cohortes es sensible el hecho de que se afirme que algunos casos ninguno de los pacientes recibe tratamiento farmacológico ni psicoterapéutico(96). Pese a que la coinfección HIV/VHC es frecuente en la población observada solamente uno de los estudios incluidos explora la relación entre depresión y respuesta inmunológica aludiendo explícitamente a la presencia de estas dos infecciones virales de manera concomitante(118) y se ha observado que los pacientes coinfectados con tienen mayor probabilidad de reportar síntomas depresivos que las formas de monoinfección con cualquiera de los 2 virus(143). En este punto es aceptado que existe una sólida relación entre los factores psicosociales adversos y la progresión de la enfermedad del VIH. En Brasil se ha encontrado que hasta 44.7% presentan síntomas de ansiedad que oscilan entre moderada y severa(144), concordando con los niveles igualmente moderados a severos que se apreciaron en indonesia pese a las diferencias geográficas y en métodos de medición(91) . Importante resaltar que mientras un estudio utilizo Beck depresión inventory ( BDI-II) para medir la 59 depresión(93) el otro utilizó Escala de depresión y ansiedad hospitalaria (HASD)(91). Otros hallazgos son los correspondientes a la esfera psicosocial, en el cual los aspectos adversos se relacionan con la progresión de la enfermedad por VIH y la recuperación inmunológica(145), tal es el caso del soporte social, cuando es fuerte este ralentiza la progresión de la enfermedad (146, 147), y esto coincide igualmente con observaciones al respecto de la respuesta inmunológica y el soporte social en población general(148). Probablemente existe una relación entre la depresión y el comportamiento del conteo de CD4+ en los pacientes con infección por el VIH, sin embargo, la interacción es compleja, difícil de describir debido a la cantidad de variables que intervienen. Una de las situaciones es que los pacientes con comorbilidades psiquiátricas tendrán menos probabilidad de adherirse a la terapia antirretroviral(149), particularmente la depresión ha sido asociada la reducción de la adherencia al tratamiento antirretroviral(98), así lo evidencian otros estudios en los cuales los participantes con HADS+ tenían más probabilidades de no cumplir (71,3 % frente a 43,6 %)(150). Además, se ha observado que la relación entre la depresión y la falta de adherencia al tratamiento no se limita a aquellos con depresión clínica (98, 114), así la adherencia puede actuar como factor de confusión cuando se trata de dilucidar el tipo de relación existente 60 entre la depresión y la respuesta inmunológica del paciente con infección por VIH. Existe evidencia que postula a las intervenciones en el ámbito de la salud mental como un tratamiento adyuvante viable con el que se pretende mejorar el estado psicológico y aunado a esto el estado inmunológico(151). En general esta revisión sistemática es sugestiva de un efecto negativo no solamente de la depresión, sino también de la ansiedad y la falta de apoyo social sobre la progresión inmunológica del paciente con infección por VIH, pese a ello por las metodologías y la heterogeneidad de las herramientas utilizadas no se pueden realizar aseveraciones sobre el tamaño del efecto. Sin embargo, esto en línea con la cada vez más potente evidencia en materia de psiconeuroinmunología nos invita a valorar el abordaje integral de este grupo de pacientes en donde la comorbilidad psiquiátrica tendría un impacto en los desenlaces objetivo de los tratamientos y de todos los esfuerzos de la comunidad científica desde el descubrimiento de esta pandemia. Estos hallazgos tienen implicaciones clínicas relevantes en el tratamiento de los pacientes con infección por VIH considerando que el abordaje de esta infección como enfermedad crónica se extiende mucho más allá del control virológico y debe abarcar aspectos tan complejos como la inflamación crónica, la salud mental, espiritualidad y calidad de vida entre muchos otros. 61 8. LIMITACIONES  La mayor dificultad es la incapacidad para establecer la inferencia temporal de la relación ya que la mayoría de los estudios incluidos tienen diseños transversales, los cuales no constituyen el diseño ideal para la evaluación de este tipo de asociación, ya que no permiten valorar el comportamiento de las dos variables en el tiempo.  No se ha utilizado una técnica estándar para la identificación de la depresión/síntomas depresivos, las escalas que se han utilizado son escalas para tamizaje, presentan variaciones en la consistencia dependiendo de la población observada, lo que hace que los resultados finales sean difíciles de comparar.  Las diferencias en la fisiología entre hombres y mujeres pueden traer modificaciones a la forma como se relacionan las variables y pese a esto no se presentan análisis comparativos en función del sexo, aunque si fue posible observar 2 estudios dedicados exclusivamente a población femenina.  Los cambios en la definición de fallo inmunológico a lo largo del tiempo desde el inicio de la era de terapia antirretroviral hasta nuestros días hace que estudios que hablan de fallo inmunológico no sean comparables entre si debido a que incluso los mismos datos valorados en un momento posterior del tiempo pueden mostrar cambios en la dinámica de las relaciones observadas. 62  Los modelos clínicos clásicos basados en una causa y un efecto, limitan el panorama de las complejas interrelaciones tanto al interior del sistema como fuera de él que pueden conducir al resultado observado en los pacientes, y la falta de consideración y control de estas variables limita la validez externa de las observaciones. 63 9. CONCLUSIONES La esfera de salud mental ha estado presente de manera protagónica desde del inicio de la pandemia por VIH, ha hecho parte de las consecuencias tanto de la terapia farmacológica como de la infección por sí misma. La depresión es la comorbilidad psiquiátrica más prevalente en la población de personas con VIH, sin embargo, también se encuentra una elevada frecuencia de otras patologías de la esfera mental las cuales podrían estar vinculadas con alteraciones en la progresión de la infección en cuestión y la respuesta a fármacos. La relación entre inmunidad y salud mental es real y bidireccional si se tiene en cuenta la literatura previa, sin embargo, la relación específicamente entre el conteo de CD4+ con la depresión no es clara y no es posible concluir al respecto con las investigaciones actuales. Los estudios observacionales descritos, sugieren una probable relación entre la presencia de la depresión, y síntomas depresivos, y /o trastornos de ansiedad con los niveles de CD4+; y se traducen en una reducción de los niveles de CD4+. Sin embargo, esto no se evidencio en los estudios de cohorte. 64 Se requieren diseños de cohortes muy bien estructurados para valorar en forma más exacta la relación entre la presencia de depresión, los niveles de CD4+ y la velocidad de caída o recuperación de los mismos como expresión de fallo inmunológico en pacientes con VIH. La biología de sistemas representa una herramienta relativamente novedosa y poderosa mediante la cual podemos ampliar la comprensión la fisiopatología de la infección por VIH y crear nuevas ventanas de intervención en la lucha contra esta enfermedad crónica. 65 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. ONUSIDA. COMUNIDADES EN EL CENTRO. Respuesta al VIH en America Latina. Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA 2019. 2. 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