Estudio del rol de los genes Rv0191 y Rv1258c en el eflujo de ácido pirazinoico y la resistencia a pirazinamida en Mycobacterium tuberculosis

Flores Bancayan, Carlos Alonso

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Maestría en Bioquímica y Biología Molecular
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dc.contributor.advisor	Sheen Cortavarría, Patricia	es_ES
dc.contributor.advisor	Zimíc Peralta, Mirko Juan	es_ES
dc.contributor.advisor	Quiñones Garcia, Maura Stefany	es_ES
dc.contributor.author	Flores Bancayan, Carlos Alonso	es_ES
dc.date.accessioned	2024-09-05T14:46:41Z
dc.date.available	2024-09-05T14:46:41Z
dc.date.issued	2024
dc.identifier.other	209138	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/20.500.12866/16030
dc.description.abstract	La lucha contra la tuberculosis enfrenta desafíos debido a su extenso régimen de tratamiento y la presencia de resistencia a múltiples antibióticos, incluyendo a la pirazinamida, capaz de reducir el régimen de 12-9 a 6 meses. Develar por completo el mecanismo de acción de este antibiótico permitiría comprender los eventos que conducen a la resistencia; sin embargo, el entendimiento actual en este punto es limitado. Se han propuesto modelos que indican que la conversión de pirazinamida a ácido pirazinoico, el compuesto activo del antibiótico, por acción de la pirazinamidasa (gen pncA) es necesaria para su acción bactericida, aunque difieren en el mecanismo de acción posterior a esta conversión. Solo un modelo destaca la importancia del sistema de eflujo del compuesto activo, cuyo reingreso permite una acumulación intracelular que ocasiona la disrupción del potencial de membrana y la muerte bacteriana. Aquí, exploramos el rol de las bombas de eflujo Rv0191 y Rv1258c en el mecanismo de acción de la pirazinamida, y su potencial participación en una vía alternativa de resistencia, en ausencia de mutaciones en el gen pncA. Mediante el estado de represión y deleción de estos genes en Mycobacterium tuberculosis H37Rv, evidenciamos una reducción significativa en la concentración acumulada de ácido pirazinoico y la velocidad inicial de eflujo en el medio extracelular. Además de este efecto, se observó un crecimiento en presencia de hasta 1600 μg/ml de pirazinamida en un entorno ácido. El mecanismo de acción de la PZA en relación con el efecto de las bombas de eflujo en el transporte de ácido pirazinoico sugiere que el sistema de eflujo es multifactorial y que su alteración en la expresión génica puede conducir a un fenotipo resistente.	es_ES
dc.description.abstract	The fight against tuberculosis faces challenges due to its lengthy treatment regimen and the presence of resistance to multiple antibiotics, including pyrazinamide, which can reduce the regimen from 12-9 months to 6 months. Fully elucidating the mechanism of action of this antibiotic would allow us to understand the events leading to resistance; however, our current understanding in this area is limited. Models have been proposed indicating that the conversion of pyrazinamide to pyrazinoic acid, the active compound of the antibiotic, by the action of pyrazinamidase (pncA gene) is necessary for its bactericidal action, although they differ in the mechanism of action following this conversion. Only one model highlights the importance of the efflux system of the active compound, whose reentry allows intracellular accumulation, causing disruption of membrane potential and bacterial death. Here, we explore the role of the Rv0191 and Rv1258c efflux pumps in the mechanism of action of pyrazinamide and their potential involvement in an alternative resistance pathway in the absence of mutations in the pncA gene. By repressing and deleting these genes in Mycobacterium tuberculosis H37Rv, we observed a significant reduction in the accumulated concentration of pyrazinoic acid and the initial efflux rate in the extracellular medium. Besides this effect, growth was observed in the presence of up to 1600 μg/ml of pyrazinamide in an acidic environment. The mechanism of action of PZA in relation to the effect of efflux pumps on the transport of pyrazinoic acid suggests that the efflux system is multifactorial and that its alteration in gene expression can lead to a resistant phenotype.	es_ES
dc.format	application/pdf	es_ES
dc.language.iso	spa	es_ES
dc.publisher	Universidad Peruana Cayetano Heredia	es_ES
dc.rights	info:eu-repo/semantics/openAccess	es_ES
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es	es_ES
dc.subject	Tuberculosis	es_ES
dc.subject	Resistencia	es_ES
dc.subject	Pirazinamida	es_ES
dc.subject	Ácido Pirazinoico	es_ES
dc.subject	Bombas de Eflujo	es_ES
dc.title	Estudio del rol de los genes Rv0191 y Rv1258c en el eflujo de ácido pirazinoico y la resistencia a pirazinamida en Mycobacterium tuberculosis	es_ES
dc.type	info:eu-repo/semantics/masterThesis	es_ES
thesis.degree.name	Maestro en Bioquímica y Biología Molecular	es_ES
thesis.degree.grantor	Universidad Peruana Cayetano Heredia. Escuela de Posgrado Víctor Alzamora Castro	es_ES
thesis.degree.discipline	Bioquímica y Biología Molecular	es_ES
dc.publisher.country	PE	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.01	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.06.03	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.02.07	es_ES
dc.subject.ocde	http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.03.08	es_ES
renati.author.dni	71834177
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-7118-9301	es_ES
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-7203-8847	es_ES
renati.advisor.orcid	https://orcid.org/0000-0002-1266-1725	es_ES
renati.advisor.dni	09541127
renati.advisor.dni	07620624
renati.advisor.dni	46394227
renati.type	https://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis	es_ES
renati.level	https://purl.org/pe-repo/renati/level#maestro	es_ES
renati.discipline	917067	es_ES
renati.juror	De Stéfano Beltrán, Luis Julio Cesar	es_ES
renati.juror	Guerra Giraldez, Daniel	es_ES
renati.juror	Maita Malpartida, Holger	es_ES