La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria que hasta el día de hoy afecta a la población del hemisferio norte, generando una gran carga socioeconómica. Uno de los síntomas menos favorables en este fenómeno patológico crónico es la fatiga. En esta revisión, sustentamos y favorecemos una alteración principal en el complejo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y sus consecuencias fisiopatológicas, relacionadas mayormente con el glutamato y los niveles de cortisol. Trataremos de sustentar nuestra hipótesis en lo que se ha notificado hasta el momento, corroborando que las células inflamatorias liberan mayormente glutamato, una sustancia neurotóxica que conlleva un efecto desmielinizante y como resultado principal fatiga como síntoma. Cuando esta hipótesis se demuestre, podríamos trazar dianas terapéuticas para detener la liberación de glutamato en estas células inmunológicas, de manera que podamos evitar la fatiga en la esclerosis múltiple.