Introducción: La hiperbilirrubinemia significativa (HS) es una causa importante de hospitalización en la primera semana de vida. Se desconoce si la variación de peso en diferentes momentos después del nacimiento predice HS. El objetivo principal fue evaluar si la variación de peso en diferentes momentos después del nacimiento es un buen predictor de HS. Metodología: Este fue un estudio de cohorte retrospectiva desarrollado en un hospital. Se incluyó a 342 recién nacidos ictéricos nacidos en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión de Lima entre 2016 y 2017. HS se definió como una bilirrubina sérica total superior al percentil 95 en un nomograma de bilirrubina sérica total. El peso después del nacimiento se evaluó todas las mañanas (es decir, se evaluó en diferentes momentos después del nacimiento). Se exploraron tres variables como predictores principales de HS: variación de peso (VP, porcentaje de pérdida de peso con respecto al peso al nacer), variación de peso estandarizada (VP dividida entre el tiempo después del nacimiento al momento de la medición) y la diferencia de VP (VP entre 48 y 72 horas después del nacimiento – período 2 – menos VP entre 24 y 48 horas después del nacimiento – período 1 –). Se consideraron en los análisis las formas numéricas y categóricas de estas variables. Se reportó el AUC de cada variable. Se exploraron modelos predictivos de regresión logística múltiple para cada variable, se generaron puntajes a partir de estos modelos, y también se calculó el AUC de cada uno. Resultados: Las variaciones de peso, las variaciones de peso estandarizadas y la diferencia de las variaciones de peso por sí solas no fueron buenos predictores (AUC <0,68). Dos modelos de regresión múltiple fueron potencialmente útiles en la práctica clínica. Uno incluyó la variación de peso estandarizada en el período 2 categorizada (AUC: 0.78 IC 95%: 0.71-0.86), y el otro incluyó la diferencia de variaciones de peso categorizada (AUC: 0, 82 IC 95%: 0.75-0.89), ambos incluyeron edad, parto por cesárea, edad materna, edad gestacional al nacer, primiparidad y peso al nacer como covariables. Conclusiones: La VP, VP estandarizada y la diferencia de VP no parecen ser útiles como predictores de HS. Sin embargo, dos de los modelos predictivos generados podrían ser aplicables en la práctica clínica para identificar a los recién nacidos en riesgo que deberían tener un seguimiento más cercano para detectar el desarrollo de HS.